PRIMARY CHRONIC OSTEOMYELITIS OF THE JAW: RAPID IMPROVEMENT AFTER HORMONAL SUPPRESSION IN A GIRL WITH PRECOCIOUS PUBERTY

VIÊM CỐT TUỶ MẠN TÍNH NGUYÊN PHÁT

GIỚI THIỆU

Viêm cốt tuỷ (osteomyelitis) là tình trạng viêm xương và tủy xương (bone marrow), có thể do vi khuẩn (bacteria), can thiệp phẫu thuật trước đó hoặc chấn thương (trauma) khác ảnh hưởng đến xương. Có nhiều loại viêm cốt tủy khác biệt về tần suất hiện mắc (prevalence), triệu chứng (symptoms), bệnh căn (etiology) và sự tiến triển của bệnh. Viêm cốt tủy có thể ảnh hưởng đến bất kỳ xương nào trong cơ thể và có thể một ổ (unifocal) hoặc đa ổ (multifocal). Tình trạng này trong một số trường hợp có liên quan đến các hội chứng (syndrome) như hội chứng viêm màng hoạt dịch (synovitis) – mụn trứng cá (acne) – mụn mủ (pustulosis) – phì đại xương (hyperostosis) – viêm xương (osteitis) (hội chứng SAPHO) hoặc hội chứng Majeeds. Có nhiều phân loại viêm cốt tủy xương hàm, trong đó y văn mô tả cả viêm cốt tủy nguyên phát và thứ phát (primary and secondary osteomyelitis). Trong một số ấn phẩm, phân loại dựa trên diễn biến của bệnh từ lúc khởi phát chứ không dựa trên nguyên nhân. Theo hệ thống phân loại Zurich được Baltensperger mô tả năm 2008, viêm cốt tủy mạn tính nguyên phát không có nguyên nhân bên ngoài, trái ngược với dạng thứ phát được cho là do các yếu tố bên ngoài gây ra như nhiễm khuẩn thông qua nhiễm trùng răng (dental infection), vết thương (wounds), chấn thương (trauma) và các nhiễm trùng khác. Viêm cốt tủy xương hàm biểu hiện cấp tính hoặc mạn tính (nếu biểu hiện hơn 4 tuần).

Viêm cốt tủy mạn tính nguyên phát (primary chronic osteomyelitis, PCO) của xương hàm là tình trạng hiếm gặp biểu hiện dưới dạng tình trạng viêm không nhiễm trùng (non-infectious inflammatory stage) của xương hàm. Bệnh nhân thường biểu hiện tình trạng sưng má (swelling of the cheek) tại chỗ tái phát, khít hàm (trimus) và đau. Hơn nữa, phim X quang thường thấy tăng tạo xương và mô học có một lượng lớn nguyên bào xương/tạo cốt bào (osteoblasts) và các vùng xương chưa trưởng thành (immature bone).

Chẩn đoán PCO dựa trên đánh giá kết hợp các kết quả lâm sàng, X quang và mô bệnh học. Vì các đặc điểm lâm sàng có thể khó diễn giải nên việc chẩn đoán PCO thường bị chậm trễ đáng kể ở trẻ em hoặc thanh thiếu niên. PCO ở xương hàm gây ra tình trạng đau, sưng mặt và khít hàm kéo dài. Khi để bệnh diễn tiến tự nhiên, về lâu dài có thể dẫn đến sự bất cân xứng khuôn mặt. Các phương pháp điều trị thay thế ngày nay bao gồm thuốc kháng viêm (NSAID hoặc steroid), bisphosphonates, oxy cao áp (hyperbaric oxygen treatment), điều trị bảo tồn bằng máng nhai (occlusal splints), vật lý trị liệu (physiotherapy) và phẫu thuật cắt bỏ (resection) hoặc nạo xương vỏ (decortication). Gaal và cộng sự đã mô tả tổng cộng 22 bệnh nhân được điều trị viêm cốt tủy mạn tính không do vi khuẩn ở hàm dưới ở trẻ em và kết luận rằng cả hai phương pháp điều trị bằng thuốc kháng TNF và bisphosphonate đều vượt trội hơn so với chỉ sử dụng NSAID. Hơn nữa, người ta thấy đáp ứng nhanh hơn với bisphosphonates khi so sánh với những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng TNF. Cho đến nay, dữ liệu được công bố về PCO bao gồm các báo cáo ca (case reports), loạt ca (case series), nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ (small sample studies) và các tổng quan tài liệu. Không có phương pháp điều trị nào được đề cập đã được đánh giá trong các thử nghiệm tiến cứu có nhóm chứng (prospective controlled trials). Tuy nhiên, có những báo cáo ca cho thấy sự cải thiện tự nhiên hoặc giảm các triệu chứng.

Trong báo cáo ca này, các tác giả chia sẻ kinh nghiệm của mình về một bé gái có biểu hiện thoái lui hoàn toàn PCO ở xương hàm ngay sau khi bắt đầu điều trị ức chế hormone cho tình trạng dậy thì sớm trung ương (central precocious puberty).

BÁO CÁO CA

Bé gái chín tuổi bị sưng má phải liên tục (intermittent swelling) kèm theo đau. Sau khi được bác sĩ gia đình, bác sĩ Răng Hàm Mặt và bác sĩ chuyên khoa Tai Mũi Họng tư nhân đánh giá, bệnh nhân được chuyển đến Khoa Tai Mũi Họng tại Bệnh viện Đại học Karolinska. Tại đây, bệnh nhân được khám lâm sàng và loại trừ bệnh lý tuyến mang tai (parotid gland pathology) và các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm (laboratory test) không phát hiện bất kỳ dữ kiện cụ thể nào. Kết quả chụp CT cho thấy dấu chứng viêm cốt tủy ở hàm dưới bên phải. Vì vậy, bệnh nhân được chuyển đến Đơn vị Phẫu thuật Sọ & Hàm mặt (the Unit of Cranio-& Maxillofacial Surgery) tại Bệnh viện Đại học Karolinska. Tại đây, ghi nhận bệnh nhân bị sưng nhẹ má phải, khít hàm và đau âm ỉ ở cùng vị trí (Hình 1). 

Hình 1. Sưng nhẹ má phải

Bệnh nhân mô tả tình trạng sưng và đau trầm trọng kéo dài từ hai đến ba tuần trong năm trước và tái phát sau mỗi hai hoặc ba tháng. Phim X quang cho thấy chiều rộng xương hàm dưới tăng lên, màng xương dày lên (periosteal thickening) và không có sự khác biệt rõ ràng giữa xương vỏ (cortical bone) và xương xốp (cancellous bone) (Hình 2). 

Hình 2. Bồi đắp xương ở phần thân và cành đứng xương hàm dưới bên phải cũng như xơ hoá kết hợp với các vùng tiêu xương và dày màng xương

Nhìn chung, những dữ kiện này dẫn đến quyết định thực hiện sinh thiết xương (bone biopsy) và nuôi cấy vi khuẩn (bacterial culture) từ cành ngang của xương hàm dưới bên phải. Sinh thiết được thực hiện dưới gây mê (general anesthesia) bằng đường trong miệng (intraoral approach), lưu ý cách ly tốt để tránh bị vấy nhiễm (contamination). Cách ly đầy đủ đã được xác minh bằng việc không có mầm bệnh vi khuẩn trong xương.

Đánh giá mô bệnh học cho thấy biểu hiện của xương hàm dưới phù hợp với bệnh viêm cốt tủy mạn tính nguyên phát. Nuôi cấy từ mảnh xương thu thập được cho thấy không có sự hiện diện của tác nhân vi khuẩn (hình 3).

Hình 3. A. Hình ảnh trên kính hiển vi quang học của xương xốp khử khoáng (TB) và khoang tuỷ xương lấy từ góc hàm phải của xương hàm dưới. Nhuộm CD45 cho thấy tích tụ các bạch cầu trung tính (LC) trong chất nền sợi giàu mạch máu là chỉ dấu của viêm cốt tuỷ mạn tính. Độ phóng đại gốc 250x. B. Hình ảnh trên kính hiển vi quang học của xương xốp và khoang tuỷ xương lấy từ góc hàm phải của xương hàm dưới. Nhuộm hoá mô miễn dịch CD138 cho thấy hiện diện các tương bào (PC) trong chất nền sợi - chỉ dấu của viêm cốt tuỷ mạn tính. Độ phóng đại gốc 400x. C. Hình ảnh trên kính hiển vi quang học của xương vỏ khử khoáng (CB) và xương xốp xơ hoá (TB) quanh các khoang tuỷ xương với chất nền sợi giàu mạch máu không có dấu chứng hoại tử hoặc mảnh xương chết. Nhuộm H&E, độ phóng đại gốc 100x. D. Hình ảnh trên kính hiển vi quang học của xương từ góc hàm phải của xương hàm dưới. Nhuộm H&E cho thấy xương xốp chưa trưởng thành (TB) kèm các cốt bào (OC) phân bố không đều - chỉ báo có sự hình thành xương nhanh. Mạch máu dãn rộng kèm các hồng cầu có thể thấy được trong chất nền sợi của các khoang tuỷ xương. Độ phóng đại gốc 250x  

Như mô tả trong hình 6, bệnh nhân đã được kê đơn thuốc ibuprofen tại thời điểm chẩn đoán tại Đơn vị Phẫu thuật Sọ & Hàm mặt để giải quyết triệu chứng và có tác dụng vừa phải. Bệnh nhân được hướng dẫn uống thuốc này đều đặn (200 mg 3 lần mỗi ngày) trong ít nhất 2 tháng. Sau đó, có thể uống bất cứ khi nào cần thiết.

Song song với diễn tiến bệnh lý xương hàm, các dấu hiệu dậy thì (pubertal signs) bao gồm phát triển vú (breast development) và tăng trưởng nhanh (growth acceleration) được báo cáo khi trẻ 8 tuổi. Do đó, bệnh nhân được giới thiệu đến Phòng khám Nội tiết Nhi khoa (Pediatric Endocrinology) tại Bệnh viện Nhi đồng Astrid Lindgren. Tại đây, bệnh nhân được đánh giá lâm sàng, đã xác nhận phát triển vú ở giai đoạn 3 của Tanner, tăng trưởng nhanh, tuổi xương tăng nhanh hai năm và nồng độ estradiol, hormone luteinizing (LH) và hormone kích thích nang trứng (FSH) ở tuổi dậy thì. Các dữ kiện này khẳng định bệnh nhân đã bước vào tuổi dậy thì ở độ tuổi khá trẻ. Theo yêu cầu của bệnh nhân và phụ huynh, việc điều trị ức chế dậy thì được bắt đầu lúc 9 tuổi bằng cách tiêm bắp (intramuscular injection) hằng tháng một chất chủ vận đồng dạng của hormone phóng thích gonadotropin, triptorelin (3,75 mg), một phương pháp điều trị phổ biến là ức chế có hồi phục trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (hypothalamic-pituitary-gonadal axis). Tại thời điểm theo dõi lâm sàng sáu tháng sau khi bắt đầu tiêm triptorelin, bệnh nhân báo cáo tất cả triệu chứng của PCO bao gồm đau và sưng hàm đã biến mất trong vòng hai ba tháng sau khi bắt đầu điều trị. Tại các lần tái khám sau 11 và 18 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị bằng triptorelin, không có giai đoạn sưng hoặc đau mới nào ở xương hàm được báo cáo và không có dấu chứng lâm sàng nào về viêm xương hàm được ghi nhận. Phim X quang được thực hiện 18 tháng sau khi bắt đầu điều trị bằng triptorelin đã xác nhận sự thuyên giảm hoàn toàn của bệnh viêm cốt tủy (Hình 4).

Hình 4. Phim CT thực hiện 18 tháng sau khi bắt đầu điều trị triptorelin cho thấy phục hồi hoàn toàn giải phẫu xương hàm và thuyên giảm hoàn toàn viêm cốt tuỷ

Sau 24 tháng ức chế dậy thì, ngừng tiêm triptorelin theo kế hoạch điều trị ban đầu. Kiểm tra lâm sàng sáu tháng sau lần tiêm triptorelin cuối cùng cho thấy không có dấu hiệu tái phát PCO, cả về mặt lâm sàng lẫn X quang, và các chu kỳ kinh nguyệt (menstrual periods) lẻ tẻ đã được báo cáo bắt đầu khoảng bốn tháng sau lần tiêm cuối cùng. Do đó, có thể cho rằng estradiol huyết thanh của bệnh nhân đã tăng lên mức bình thường ở tuổi dậy thì sáu tháng sau lần tiêm triptorelin cuối cùng trong khi bệnh nhân không có dấu chứng tái phát PCO (Hình 5). Hình 6 minh họa diễn tiến bệnh và hồi phục của bệnh nhân.

Hình 5. Chụp CT sáu tháng sau lần tiêm triptorelin cuối cùng cho thấy giải phẫu đã được phục hồi hoàn toàn và tình trạng viêm tủy xương ở hàm dưới bên phải đã thuyên giảm hoàn toàn.

Hình 6. Sơ đồ mô tả tiến trình bệnh của bệnh nhân

BÀN LUẬN

Các tác giả trình bày ca lâm sàng một bé gái chín tuổi cho thấy sự cải thiện nhanh chóng PCO ở xương hàm sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng hormone để ngăn chặn sự phát triển dậy thì sớm. Theo hiểu biết của tác giả, giải pháp kịp thời cho tình trạng này chưa được mô tả trước đó.

Trong thập kỷ gần đây, người ta đã đặt câu hỏi liệu PCO có chủ yếu là do nhiễm vi khuẩn hay không và một lý thuyết mới đã phát triển để loại trừ thành phần vi khuẩn trong sự phát triển của tình trạng này. Do đó, các nghiên cứu chủ yếu hướng tới việc xác nhận hoặc loại trừ các tác nhân vi khuẩn. Bệnh PCO chưa được hiểu đầy đủ và thường bị chẩn đoán nhầm là viêm cốt tủy do nhiễm trùng răng hoặc các nguyên nhân phổ biến khác. Vì vậy, việc chẩn đoán và điều trị PCO thường bị trì hoãn. Các triệu chứng của PCO khởi phát mơ hồ gây khó chẩn đoán ở nhóm bệnh nhân này. Điều này được phản ánh rõ theo diễn tiến của ca lâm sàng được mô tả trong báo cáo này, trong đó chẩn đoán được đưa ra 9 tháng sau khi xuất hiện các triệu chứng và bệnh nhân bị sưng vừa phải, khít hàm và đau với cường độ khác nhau theo thời gian. Những phát hiện này đều phù hợp với các triệu chứng liên quan đến PCO như được mô tả trong y văn. Hình ảnh X quang của bệnh nhân cũng phù hợp với các tổn thương được mô tả trong PCO của xương hàm.

PCO có thể xuất hiện ở mọi lứa tuổi nhưng nhiều trường hợp được mô tả trong y văn là ở lứa tuổi đang tăng trưởng, thời gian mà nồng độ hormone thường đạt đỉnh điểm. Gaal và cộng sự đã trình bày 22 ca PCO trong đó mô tả các tổn thương tiêu xương và xơ cứng ở xương hàm dưới cũng như chiều rộng xương tăng lên. Điều này phù hợp với những phát hiện trong trường hợp được mô tả ở đây, cho thấy hình ảnh X quang tương tự ở phần thân hàm dưới bên phải tại thời điểm chẩn đoán. Năm 1975, Jacobsson và cộng sự đã mô tả một bệnh nhân mắc chứng loạn sản xương sợi (fibro-osseous dysplasia) giống như bệnh viêm cốt tủy xơ cứng lan tỏa (diffuse sclerosing osteomyelitis) ở hàm dưới, có những giai đoạn trầm trọng tái phát tương ứng với chu kỳ kinh nguyệt và có thể được kiểm soát bằng điều trị bằng progesterone. Mặc dù chứng loạn sản xương sợi và viêm cốt tủy không phải là một bệnh giống nhau, nhưng hormone giới tính có thể góp phần vào sự phát triển của cả hai bệnh lý xương này. Cho đến nay, ảnh hưởng của hormone đối với sự phát triển của PCO vẫn chưa được thảo luận trong y văn. Một số báo cáo khác đã xác nhận ưu thế nữ và biểu hiện điển hình ở tuổi dậy thì. Døving và cộng sự đã mô tả một trường hợp phụ nữ khỏe mạnh trong ba tháng đầu của thai kỳ đã phát triển PCO ở xương hàm. Trong những tháng đầu của thai kỳ, nồng độ estradiol tăng đột biến, một phát hiện tương tự như những gì được quan sát thấy ở các bé gái tuổi dậy thì. Những quan sát ít nhưng quan trọng này đặt ra câu hỏi liệu hormone giới tính có đóng vai trò trong sự phát triển của PCO hay không.

Trong xương, quá trình tái mô hình xương (remodeling) liên tục diễn ra cho phép không chỉ tăng trưởng và chữa lành mà còn duy trì sự cân bằng nội môi giữa canxi và phốt phát. Tái mô hình là một quá trình phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các huỷ cốt bào hủy xương (bone-resorbing osteoclasts) và các tạo cốt bào tạo xương (bone-forming osteoblasts). Sự tương tác giữa các tế bào này được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố toàn thân và tại chỗ và sự mất cân bằng trong tương tác này có thể gây ra nhiều tình trạng bệnh lý về xương. Các thụ thể hormone giới tính được biểu hiện ở tất cả mô và estrogen có ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động của tạo cốt bào và hủy cốt bào. Estrogen và androgen có tác động mạnh mẽ đến sự tăng trưởng của xương và cũng tham gia vào quá trình cân bằng nội môi của xương (skeletal homeostasis). Các thụ thể hormone giới tính có vai trò khác nhau trong việc tái mô hình xương xốp và xương vỏ, đồng thời bề mặt màng xương và nội màng xương (endosteal) cũng phản ứng theo những cách khác nhau trước những thay đổi của các yếu tố tăng trưởng, hormone và căng thẳng cơ học. Estrogen bảo vệ chống mất xương bằng cách cản trở sự phát triển của các huỷ cốt bào mới. Do đó, hormone giới tính có tác động rất đáng kể đến sự cân bằng nội môi của xương trong suốt cuộc đời và kiến thức về cơ chế đằng sau những quá trình này không ngừng gia tăng.

Triptorelin là một chất đồng dạng hormone phóng thích gonadotropin được sử dụng để điều trị dậy thì sớm trung ương ở trẻ em gái trước 8 tuổi và ở trẻ em trai trước 10 tuổi, cũng như ung thư tuyến tiền liệt (prostate cancer) tiến triển phụ thuộc hormone, ung thư vú (breast cancer) phụ thuộc hormone ở phụ nữ tiền mãn kinh (premenopausal women) và lạc nội mạc tử cung (endometriosis). Cơ chế hoạt động của triptorelin là ngăn chặn sự kích hoạt trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục (HPG), từ đó dẫn đến việc ngừng sản xuất LH/FSH từ tuyến yên. Điều này sau đó dẫn đến việc giảm sản xuất estrogen rõ rệt và ức chế sự phát triển của cơ quan sinh sản. Các tác dụng phụ được biết đến của triptorelin bao gồm loãng xương (osteoporosis) và giảm khoáng hóa xương (decreased bone mineralization), trầm cảm (depression), đau lưng (back pain), giảm ham muốn tình dục (decreased libido), dị cảm xương (bone paresthesia), tăng tiết mồ hôi (hyperhidrosis) và suy nhược (asthesia). Vì estrogen có tác động trực tiếp đến quá trình chuyển hóa xương (bone metabolism), nồng độ estrogen tăng mạnh, như đã thấy ở tuổi dậy thì hoặc mang thai, hoặc sự ức chế rõ rệt nồng độ estrogen, như đã thấy trong điều trị chống nội tiết tố (anti-hormonal treatment), có thể có khả năng điều chỉnh các tình trạng bệnh lý xương, chẳng hạn như PCO. Một số nghiên cứu in vivo đã chỉ ra rằng sự phát triển của xương bị ảnh hưởng bởi các chất đồng dạng hormone phóng thích gonadotropin. Tuy nhiên, nó không phải là tác động trực tiếp của chất đồng dạng hormone phóng thích gonadotropin ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa xương mà là tác động của nó lên tuyến yên để ngừng sản xuất LH và FSH, sau đó là sự thiếu hụt estrogen ảnh hưởng một cách có hệ thống đến bộ xương.

Sự thiếu hụt estrogen theo sau việc giảm sản xuất LH và FSH do thuốc gây ra, có ảnh hưởng trực tiếp đến các huỷ cốt bào. Vì estrogen cũng ức chế một số cytokine gây viêm nên sự suy giảm nồng độ estrogen sẽ làm tăng nồng độ các cytokine gây viêm. Các cytokine gây viêm này kích hoạt các huỷ cốt bào và kích thích quá trình sản sinh huỷ cốt bào (osteoclastogenesis) dẫn đến tăng tiêu xương (increased bone resorption) và loãng xương. Mất estrogen cũng ảnh hưởng đến các tế bào tiền thân tạo cốt bào (osteoblast progenitor) thông qua việc giảm biểu hiện estrogen receptor-alpha dẫn đến đáp ứng thấp hơn với kích thích cơ học của xương, do đó hình thành xương ít hơn. Điều trị các bé gái dậy thì sớm trung ương bằng triptorelin là một thường quy lâm sàng đã được chứng minh là không làm giảm chiều cao ở người trưởng thành, quá trình khoáng hóa xương hoặc khả năng sinh sản (reproduction) trong tương lai. Bệnh nhân được mô tả trong báo cáo ca này bước vào tuổi dậy thì vào năm 8 tuổi và phát triển vượt trội cả về thể chất lẫn tinh thần so với các bạn cùng lứa. Điều này dẫn đến khả năng bệnh nhân bước vào tuổi thiếu niên bị chậm lại và được bắt đầu điều trị từ năm 9 tuổi. Trong trường hợp được mô tả ở đây, không có tác dụng phụ nào được báo cáo khi điều trị bằng triptorelin ngoài việc bệnh nhân cho biết có một số khó chịu khi tiêm thuốc hằng tháng. Ngoài ra, bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn sau các triệu chứng PCO vào thời điểm cô ấy bị thiếu hụt estrogen nghiêm trọng. Khi theo dõi lâm sàng sáu tháng sau khi kết thúc điều trị triptorelin, không có dấu chứng nào về tác dụng phụ của việc điều trị và chu kỳ kinh nguyệt của bệnh nhân đã bắt đầu. Cũng không có quan sát nào cho thấy PCO tái phát. Sự thoái lui nhanh chóng của tất cả triệu chứng PCO với sự bình thường hóa hoàn toàn hình thái xương về độ dày, hình dạng xương vỏ và xương xốp hiếm khi được mô tả trong y văn. Tuy nhiên, các sự kiện sinh học dẫn đến việc lành thương nhanh chóng trong trường hợp PCO này có thể là ngẫu nhiên. Do đó, sẽ rất đáng quan tâm khi nghiên cứu sâu hơn về tác động của việc điều chỉnh nồng độ hormone ở bệnh nhân mắc PCO. Nếu có ảnh hưởng của nội tiết tố đến sự phát triển của PCO vẫn chưa được xác định và cần phải làm rõ cơ chế hoạt động đằng sau tình trạng hiếm gặp này. Một nhóm bệnh nhân khác có thể được đưa vào các nghiên cứu sâu hơn là các trường hợp viêm cốt tủy đa ổ tái phát mạn tính (chronic recurrent multifocal osteomyelitis, CRMO), trong đó một số xương của cơ thể bị ảnh hưởng mà không có sự cố do vi khuẩn hoặc chấn thương nào được biết đến trong bệnh sử. Giống như PCO, nguyên nhân ở đây cũng chưa được hiểu đầy đủ và các phương pháp điều trị khác nhau được đề xuất, tuy nhiên không có hướng dẫn điều trị.

KẾT LUẬN

Các tác giả trình bày trường hợp của một bé gái ở tuổi dậy thì, trong đó PCO của xương hàm đã hồi phục hoàn toàn ngay sau khi bắt đầu điều trị bằng chất đồng dạng hormone phóng thích gonadotropin. Sự cải thiện nhanh chóng cho thấy tác dụng có thể có của việc điều trị bằng thuốc kháng hormone. Cần có các nghiên cứu thực nghiệm (experimental studies) và thử nghiệm lâm sàng (clinical trials) để xác định xem có thành phần nội tiết tố nào liên quan đến sự phát triển của PCO hay không và liệu việc ức chế nội tiết tố có thể cải thiện hoặc giải quyết tình trạng này hay không.

TÀI LIỆU LƯỢC DỊCH

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352187221003454