GENETICS AND ORAL HEALTH
DI TRUYỀN HỌC VÀ SỨC KHỎE
RĂNG MIỆNG
ƯỚC TÍNH MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT DI TRUYỀN VÀ HỆ SỐ DI TRUYỀN (Estimating genetic control and heritability)
Lập bản đồ gen và định danh gen (Mapping and identifying genes)
Trong các gia đình có một bệnh di truyền ổn định, các nghiên cứu liên kết (linkage studies) (trong gia đình) có thể giúp xác định vùng nhiễm sắc thể (NST) (chromosomal region) hoặc biến dị di truyền (genetic variant) (tính đa hình [polymorphism]) liên quan đến biểu hiện của bệnh bằng cách theo dõi sự xuất hiện của các dấu ấn di truyền (genetic markers) đặc trưng cho kiểu hình (phenotype) đó.
Bộ gen (genome) của mỗi cá thể có các biến dị trong trình tự gen (sequence variations) (gọi là đa hình đơn nucleotide [single nucleotide polymorphisms] - SNP) có thể liên quan đến một bệnh phức tạp, nhưng không được xem là nguyên nhân của bệnh. Những biến dị này thường ảnh hưởng đến cách các gen tương tác với nhau hoặc cách protein tương tác với các gen để điều hòa hoạt động của chúng.
Các nghiên cứu di truyền quần thể (association studies) xác định các SNP chịu trách nhiệm cho các đặc điểm kiểu hình hoặc bệnh bằng cách giải trình tự một gen cụ thể trong một mẫu đại diện của các cá thể cùng kiểu hình.
Các nghiên cứu về gen tiềm năng (candidate gene studies) tìm kiếm các biến dị gen của một gen nghi ngờ (tức “tiềm năng”) được tìm thấy ở những người mắc bệnh, so với những người không mắc bệnh. Sự thay đổi về trình tự (đa hình) của những vùng nghi ngờ này có thể được xác định bằng cách giải trình tự gen và sau đó xác định biến dị gen liên quan đến bệnh. Ví dụ, alen T trong một SNP cụ thể có thể là yếu tố bình thường hoặc bảo vệ, trong khi alen A có thể là yếu tố nguy cơ.
SNP là một phần trình tự của toàn bộ bộ gen người và được đưa vào các nghiên cứu liên kết toàn bộ gen (genome-wide association studies - GWAS). Loại nghiên cứu này so sánh những người mắc bệnh, như sâu răng, với những người lành bằng cách xem xét trình tự SNP ở hàng triệu vị trí trong bộ gen. Sử dụng phân tích thống kê, phân tích giả thuyết, các nhà nghiên cứu xác định các SNP thường liên quan đến bệnh. Khi xác định được một vị trí trên bộ gen là vị trí tiềm ẩn của một bệnh đang nghiên cứu, cần hoàn thành các nghiên cứu bổ sung để xác định các gen liên quan và hiểu được ý nghĩa lâm sàng của chúng.
Nghiên cứu về các rối loạn phức tạp (complex disorders) theo định nghĩa bao gồm các yếu tố môi trường góp phần gây ra bệnh. Ví dụ, một nghiên cứu GWAS về sâu răng cần xác định mức độ phơi nhiễm fluor (fluoride exposure), tình trạng kinh tế xã hội (socioeconomic status), thói quen ăn uống (diatery habits), hệ vi sinh vật miệng (oral microflora) và thói quen vệ sinh răng miệng (oral hygiene habits) để có thể đánh giá các tương tác gen-môi trường (gene-environment interactions) góp phần gây ra bệnh.
Nghiên cứu song sinh (twin studies) và hệ số di truyền (heritability)
Hệ số di truyền là thông số kiểm soát mức độ di truyền của một tính trạng (phynotypic trait); thường ký hiệu bằng h2 (h bình phương), tỷ lệ phương sai (proportion of variance) góp phần vào biến dị di truyền, bản chất là một giá trị liên tục, bằng 0 nếu tính trạng không bị tác động bởi gen và bằng 1 nếu do gen chi phối hoàn toàn. Ước tính hệ số di truyền thường dựa vào các nghiên cứu về sự tương đồng giữa các cặp song sinh. Vì bộ gen của các cặp song sinh cùng trứng đồng nhất, còn khác trứng giống khoảng một nửa nên các nhà nghiên cứu có thể ước tính những đóng góp của phương sai di truyền cộng gộp (addictive genetic variance), phương sai di truyền không cộng gộp (non-addictive genetic variance) (chủ yếu theo quy luật Mendel), môi trường chung và môi trường (cá nhân) riêng biệt.
KIỂM SOÁT DI TRUYỀN CỦA TÍNH NHẠY CẢM VỚI SÂU RĂNG VÀ MÒN RĂNG
Sâu răng (dental caries) xảy ra do quá trình chuyển hóa carbohydrate tạo ra môi trường axit khi hệ sinh vật miệng (oral microbiome) tiếp xúc với đường. Cấu trúc men ngà, phản ứng miễn dịch, hàm lượng và lưu lượng nước bọt, hệ vi sinh vật miệng góp phần tạo nên tính phức tạp và đa nguyên nhân của bệnh, tuy nhiên mức độ nhạy cảm với sâu răng nằm dưới sự kiểm soát di truyền và gen nào có liên quan hiện là chủ đề còn tranh cãi.
Vai trò trực tiếp của các biến dị di truyền được xem là căn nguyên gây sâu răng có kết quả không đồng nhất. Nghiên cứu các cặp song sinh cho rằng sâu răng được kiểm soát di truyền một phần, từ khoảng 20% đến 85%. Khoảng dao động rộng của hệ số di truyền này một phần do có sự thay đổi yếu tố bệnh căn trong tiền sử sâu răng ở mỗi cá nhân, bao gồm khác biệt về môi trường hoặc di truyền ở cấp độ dân số hoặc chủng tộc. Tiền sử sâu răng sớm thời thơ ấu có thể bị tác động mạnh bởi sức khỏe hoặc bệnh béo phì của bà mẹ, cũng như nếu đứa trẻ “sống ở khu vực nông thôn, tình trạng kinh tế xã hội thấp, vệ sinh răng miệng không thường xuyên và sử dụng nước ngọt có đường đều liên quan đến tỷ lệ sâu răng cao.” Quan trọng là tính di truyền trong bệnh sử sâu răng có thể được điều hòa bởi tình trạng phơi nhiễm fluor.
Các gen có mối quan hệ với sâu răng thường liên quan đến quá trình hình thành men răng (enamel formation) và khoáng hóa răng (tooth mineralization), phản ứng miễn dịch (immune response), đặc tính nước bọt và vị giác và nhiều yếu tố khác. Amelogenin (AMELX) và enamenin (ENAM) có vai trò khoáng hóa răng và được chứng minh là có liên quan đến tiền sử sâu răng, cũng như gen tổng hợp khuôn men ameloblastin (AMBN), tuftelin 1 (TUFT1) và protein tương tác tuftelin 11 (TFIP11). Các gen khác có thể tác động gián tiếp đến tiền sử sâu răng bằng cách điều hòa các yếu tố hành vi hoặc chuyển hóa, bao gồm gen nhận cảm vị giác và enzyme amylase của nước bọt (AMY1), cũng có thể liên quan đến bệnh béo phì (obesity). Các gen liên quan ổn định đến tiền sử sâu răng trong các nghiên cứu gần đây được liệt kê trong Bảng 1 bên dưới.
Kiểm soát di truyền của hệ vi sinh vật trong mảng bám
Các nghiên cứu song sinh chỉ ra rằng phần lớn hệ vi sinh vật trong mảng bám (plaque microbiome) có thể di truyền và chịu sự kiểm soát di truyền đáng kể trong giai đoạn đầu đời hoặc ở các bộ răng mới mọc (sơ cấp và thứ cấp), tuy nhiên sự tiếp xúc với môi trường trong suốt đời sống càng ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật hiện có. Các loài liên cầu khuẩn sinh axit (acidogenic Streptococci species) là tác nhân gây bệnh đa dạng nhất trong môi trường miệng. Tuy nhiên, nghiên cứu năm 2017 trên 485 cặp song sinh cùng trứng (monozygotic) và khác trứng (dizygotic) cho thấy rằng tình trạng sâu răng không liên quan đến các vi khuẩn có khả năng di truyền, đồng thời sự gia tăng vi khuẩn sâu răng như loài Streptococci chủ yếu là do tiếp xúc với môi trường, tức là khi cơ thể hấp thu thực phẩm giàu carbohydrate. Sự kiểm soát di truyền ở môi trường miệng có khả năng là do các lợi khuẩn (healthy bacteria) hoặc vi khuẩn không gây sâu răng (non-cariogenic bacteria) tạo mảng bám trong quá trình phát triển của bộ răng, bao gồm các loài có khả năng di truyền cao như Prevotella pallens, Veillonella spp., Pasteurellaceae, và Croynebacterium durum, cũng như loài có tiềm năng di truyền Leptotrichia và Abiotophia. Các nhóm vi khuẩn sâu răng chiếm ưu thế là Streptococcus mutans, S. sobrinus và Lactobacillus spp.; và số lượng lớn vi khuẩn Corynebacterium matruchotii được tìm thấy có liên quan đến hoạt động sâu răng cao. Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng Scardovia wiggsiae cũng có liên quan đến sâu răng, đặc biệt là sâu răng sớm ở trẻ em, cũng như Actinomyces và Candida albicans. S. mutans là loài vi khuẩn gây sâu răng phổ biến nhất.
Các nghiên cứu khảo cổ học về mảng bám răng cổ (ancient dental plaque) cho thấy hệ vi sinh vật trong mảng bám ngày càng kém đa dạng và các loài Streptococci gây sâu răng (đặc biệt là S. mutans) chiếm ưu thế hơn sau khi chuyển sang thời kỳ phát triển nông nghiệp khoảng 10.000 năm trước và một lần nữa, hệ vi sinh thay đổi càng quyết liệt và lâu dài hơn sau cuộc cách mạng công nghiệp. Cả hai thời kỳ đều được đánh dấu bằng sự chuyển hướng sang thực phẩm giàu carbohydrate. Những nghiên cứu này cho thấy sự kiểm soát di truyền ở môi trường miệng đang dần bị phá hủy do tiếp xúc liên tục với chế độ ăn uống hiện đại.
KIỂM SOÁT DI TRUYỀN TRONG BỆNH NHA CHU
Bệnh nha chu (periodontal diseases), giống như sâu răng, là bệnh phức tạp và đa yếu tố, trong đó có nhiều mối liên hệ trực tiếp đối với sức khỏe toàn thân, do vậy các yếu tố nguy cơ như thuốc lá và bệnh đái tháo đường (diabetes) có thể góp phần đáng kể vào căn nguyên của bệnh. Một số hội chứng đơn gen bẩm sinh (monogenic congenital syndromes) có thể dẫn đến viêm nha chu tiến triển (aggressive periodontitis), chẳng hạn như hội chứng Papillon-Lefèvre và Chediak-Higashi, nhưng các bệnh nha chu thường được cho là do sự kết hợp của nhiều cơ chế, bao gồm hệ vi sinh vật dưới nướu (subgingival microbiome); yếu tố di truyền (genectic factors) và ngoại di truyền (epigenetic factors); các yếu tố hành vi và môi trường (behavioral and environmental factors); và sức khỏe toàn thân (systemic health).
Di truyền có vai trò trong bệnh căn của bệnh nha chu bằng cách kiểm soát tính toàn vẹn về cấu trúc của mô nha chu cũng như tác động đến phản ứng của vật chủ đối với hệ vi sinh vật dưới nướu. Khả năng di truyền của gen kiểm soát bệnh nha chu ước tính khoảng 30% đến tối đa là 50%, mặc dù có các biến thể gen khác nhau tùy theo dân số. Một tổng quan hệ thống năm 2019 cho thấy khả năng di truyền của bệnh nha chu tăng lên theo mức độ nghiêm trọng của bệnh, ngay cả với các yếu tố đồng tác động như hút thuốc.
Có ý kiến cho rằng bệnh nha chu là quá trình hai bước, đòi hỏi cả tính nhạy cảm di truyền (genetic susceptibility) của vật chủ và sự hiện diện của vi khuẩn gây bệnh. Một nghiên cứu trên chuột chỉ ra rằng một vài gen, bao gồm một số interleukin, kết hợp với các vi sinh vật cụ thể sẽ gây ra bệnh nha chu, trong khi các biến thể của một số gen liên quan đến tính toàn vẹn cấu trúc có thể khởi phát bệnh nha chu mà không cần kết hợp với mầm bệnh. Nhiều gen thường liên quan đến bệnh nha chu được liệt kê trong Bảng 2, dưới đây.
Hệ vi sinh vật trong mô nha chu (Periodontal microbiome)
Porphyromonas gingivalis được xem là điều kiện cần, nhưng không phải là điều kiện đủ để gây ra viêm nha chu, Denticola Treponema, Tannerella forsthia, và Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans cũng được cho là những tác nhân gây bệnh. Trong khi sinh bệnh học của sâu răng là mối quan hệ trực tiếp dẫn tới hình thành axit phá hủy cấu trúc răng thì sự phá hủy do bệnh nha chu phần lớn được thúc đẩy bởi phản ứng của vật chủ đối với sự rối loạn hệ vi sinh vật, với các cytokine đáp ứng viêm (như interleukin) dẫn đến tình trạng viêm và hoạt động của các metalloproteinases (MMPs) dẫn tới phá hủy mô nha chu. Vì vậy, hầu hết các nghiên cứu về kiểm soát di truyền trong bệnh nha chu đều tập trung vào các cơ chế điều hòa và đáp ứng miễn dịch này.
XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN (Genetic testing)
Hiện nay có các xét nghiệm đối với bệnh di truyền do đột biến gen (gene mutation) hoặc bất thường nhiễm sắc thể (chromosomal anomalies). Đối với các bệnh liên quan đến gen đã biết, gen được giải trình tự và so sánh với trình tự bình thường. Đối với bất thường về nhiễm sắc thể, sử dụng chất đánh dấu huỳnh quang (fluorescent markers) phân tích toàn bộ kiểu nhân (karyotype) để xác định có sự bổ sung đầy đủ của bộ nhiễm sắc thể hay không hoặc có lặp đoạn (duplication), mất đoạn (deletion) hay chuyển vị (translocation) đáng kể hay không.
BỆNH DI TRUYỀN CHƯA ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN
Bệnh nhân có các triệu chứng không rõ bệnh căn có thể đăng ký tham gia vào Mạng lưới bệnh chưa được chẩn đoán (Undiangosed Diseases Network - UDN), do Quỹ Chung của Viện Y tế Quốc gia (National Institue of Health Common Fund) Hoa Kỳ tài trợ. UDN bao gồm một mạng lưới các cơ sở nghiên cứu và lâm sàng hoạt động bằng cách sử dụng thông tin bệnh nhân, giải trình tự bộ gen và công nghệ tiên tiến khác để chẩn đoán các bệnh hiếm gặp hoặc bí ẩn. Bệnh nhân được cơ sở y tế giới thiệu và cung cấp thông tin về bệnh lý, có thể đăng ký với UDN, nếu được chấp nhận, trường hợp của họ sẽ được trang web của UDN xem xét.
DÙNG THÔNG TIN DI TRUYỀN ĐỂ ĐƯA RA QUYẾT ĐỊNH LÂM SÀNG TRONG NHA KHOA
Hiện chưa có xét nghiệm dự đoán sâu răng hoặc bệnh nha chu. Vì đây đều là những bệnh phức tạp, có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền và môi trường nên việc định lượng nguy cơ cần phải đánh giá nhiều mặt. Tương tự các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch (cardiovascular diseases), các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến nguy cơ của một cá nhân, bất kể cấu hình di truyền (genetic profile) nào.
Sâu răng (Caries)
Hồ sơ nguy cơ
Các nghiên cứu về gen tiềm năng và nghiên cứu GWAS đã xác định được một số locus nhạy cảm tiềm ẩn. Chúng bao gồm các gen tạo men (enamel-formation genes), AMBN, ENAM và TUFT1; các enzym phát triển răng (tooth development enzyme) MMP16 và MMP20; và nhiều gen khác (xem Bảng 1, ở trên, để biết thêm chi tiết). Một tổng quan hệ thống năm 2017 gồm 30 nghiên cứu cho thấy AMELX, AQP5 và ESRRB dường như là "nguồn thông tin vững chắc" cho mối liên hệ di truyền với sâu răng. Một số nghiên cứu cho thấy rằng lược đồ hệ vi sinh vật trong miệng có thể dự đoán nguy cơ sâu răng.
Lợi ích lâm sàng tiềm năng
Một xét nghiệm di truyền tính nhạy cảm với sâu răng có tiềm năng xác định bệnh nhân có nguy cơ trước khi bệnh xảy ra; tuy nhiên, hiện không có xét nghiệm di truyền nào có khả năng tiên lượng này. Cũng có thể có cơ hội phát triển các xét nghiệm di truyền để phát triển các liệu pháp trúng đích đánh giá chính xác nguy cơ cá nhân của từng người.
Thông tin từ các xét nghiêm di truyền có làm thay đổi cách điều trị bệnh không?
Hiện tại, yếu tố dự báo đáng tin cậy nhất về nguy cơ sâu răng là sự hiện diện của ít nhất một tổn thương sâu răng. Các chỉ số nguy cơ lâm sàng khác bao gồm chế độ ăn thường xuyên (ví dụ, hơn ba lần) tiếp xúc với các loại đường đơn mỗi ngày, vệ sinh răng miệng kém, mảng bám nhìn thấy được, số lượng vi khuẩn gây bệnh cao, tình trạng kinh tế xã hội thấp và hiểu biết về sức khỏe răng miệng thấp. Trong tương lai, thông tin di truyền về hồ sơ nguy cơ của một cá nhân có thể thay đổi cách quản lý bệnh tật.
Bệnh nha chu (Periodontal diseases)
Hồ sơ nguy cơ
Các nghiên cứu về gen tiềm năng và GWAS đã xác định được một số locus cần khảo sát. Một số nghiên cứu đã tìm thấy bằng chứng ở mức độ mạnh chứng minh các gen thụ thể vitamin D (VDR), Fc-cRIIA và interleukin-10 (IL10), và bằng chứng mức độ trung bình của các gen IL-1α và IL-1β, có vai trò nhất định trong sinh bệnh học bệnh nha chu. Các SNP trong gen interleukin IL-1β và IL-6 dường như có mối liên quan đồng nhất đến nguy cơ viêm nha chu cao (xem Bảng 2 ở trên để biết thêm chi tiết). Tuy nhiên, một nghiên cứu về các xét nghiệm di truyền để xác định nguy cơ từ các biến thể IL1 vào năm 2015 không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy các xét nghiệm này mang lại bất kỳ lợi ích nào ngoài việc chăm sóc răng miệng tiêu chuẩn. Một số nghiên cứu cho thấy kết hợp các dấu ấn sinh học thì chẩn đoán chính xác hơn, đặc biệt là sự kết hợp của IL-6 và MMP-8.
Lợi ích lâm sàng tiềm năng
Xác định cơ sở bị bệnh nặng ở những người trẻ tuổi như một phương tiện để hiểu rõ hơn về các nguyên nhân gây viêm trong số rất nhiều yếu tố tại chỗ; cũng như theo dõi đáp ứng điều trị là các ứng dụng của xét nghiệm vật chủ. Định danh vi sinh vật (microbial identification) có thể có giá trị khi kết hợp với xét nghiệm độ nhạy kháng sinh để lựa chọn thuốc kháng sinh. Bệnh nhân bị viêm nha chu đề kháng với điều trị cũng có thể được hưởng lợi từ việc đánh giá và theo dõi vi sinh vật. Ngoài ra, việc xác định các gen của bệnh nhân dẫn đến nguy cơ mất cân bằng vi sinh vật có thể là một phần quan trọng của vấn đề, vì tương tác giữa gen và môi trường là chìa khóa khi xem xét sự tương tác của hệ vi sinh vật và vật chủ trên bề mặt niêm mạc.
Ngoài ra, xét nghiệm vi sinh vật có thể cung cấp thông tin chi tiết cho việc quản lý bệnh nhân khi đáp ứng điều trị kém – ví dụ, trong các trường hợp khi có chỉ số mảng bám thấp, nhưng nghịch lý là chảy máu nhiều khi thăm dò hoặc tăng độ sâu túi nha chu sau khi điều trị toàn diện và chăm sóc cẩn thận. Mặc dù một ngày nào đó có thể kết hợp hiểu biết sâu rộng về thông tin di truyền, bệnh đi kèm (ví dụ, đái tháo đường) và các yếu tố môi trường (ví dụ, hút thuốc) để nâng cao khả năng đưa ra quyết định về các lựa chọn và kết quả điều trị, nhưng đây vẫn chưa phải là công nghệ tiên tiến nhất.
Thông tin từ xét nghiệm di truyền có làm thay đổi cách điều trị bệnh không?
Tại thời điểm này, không nên kiểm tra kiểu gen hoặc xét nghiệm vi sinh vật như một quy trình nha khoa thường quy để kiểm tra xác định sự hiện diện, vắng mặt hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các phương pháp đo lâm sàng (tức là đo thăm dò và đánh giá bằng X quang) vẫn là phương pháp tốt nhất để đánh giá sự hiện diện có hay không có bệnh
BIÊN DỊCH VIÊN
LÊ NGUYÊN
HIỆU ĐÍNH VIÊN
TS. BS. LÊ NGUYỄN TRÀ MI
BSCK1. NGUYỄN NGỌC THIÊN CHƯƠNG
Nhận xét