DRUG-INDUCED GINGIVAL OVERGROWTH
TRIỂN DƯỠNG NƯỚU DO THUỐC
 |
| Nguồn: https://casereports.bmj.com/content/casereports/2013/bcr-2013-008679/F1.large.jpg |
GIỚI THIỆU
Triển dưỡng nướu do thuốc (drug-induced gingival overgrowth, DIGO) hay phì đại nướu do thuốc (drug-induced gingival enlargement), trước đây gọi là tăng sản nướu do thuốc (drug-induced gingival hyperplasia), là một tác dụng phụ (side effect) đáng lưu ý của một số thuốc mà đích đến không phải là mô nướu. Các nhóm thuốc có liên quan gồm thuốc chống co giật (anticonvulsants), thuốc ức chế miễn dịch (immunosuppressants) và các thuốc chẹn kênh calci (calcium channel blockers). Quá triển nướu cản trở việc vệ sinh răng miệng (dental hygiene), bên cạnh ảnh hưởng về thẩm mỹ, gây đau khi nhai và ăn.
Tiếp cận không phẫu thuật (non-surgical approach) là lựa chọn điều trị đầu tiên bao gồm kiểm soát mảng bám (plaque control) phù hợp và ngưng hoặc thay đổi thuốc. Trong những năm gần đây, azythromicin đạt được lưu tâm nhiều nhờ khả năng cải thiện tình trạng quá triển nướu ở bệnh nhân sử dụng cyclosporin A, tránh việc thay đổi thuốc. Xử trí phẫu thuật được cân nhắc khi điều trị nội khoa không thành công, tuy nhiên, dễ tái phát và kết quả chỉ duy trì được trong 12 tháng.
BỆNH CĂN
Thuốc là nguyên nhân phổ biến nhất gây quá triển nướu. DIGO là một tác dụng phụ gặp ở bệnh nhân sử dụng thuốc chống co giật (anticonvulsants), thuốc ức chế miễn dịch (immunosuppressants) và các thuốc chẹn kênh calci (calcium channel blockers). Tình trạng này cũng liên quan đến đặc điểm di truyền thuận lợi của bệnh nhân và sự hiện diện của mảng bám hoặc tình trạng viêm nướu.
Thuốc chống co giật
Phenytotin (PHT, hay 5,5-diphenylhydantoin), sodium valproate, phenobarbitone, vigabatrin, primidone, mephenytoin và ethosuximide là một số thuốc gây phì đại nướu. Tuy nhiên, phenytoin là thuốc chống co giật phổ biến nhất liên quan đến phì đại nướu. Các thuốc như PHT, phenobarbitone và primidone được chuyển hoá thành 5-(4-hydroxyphenyl) 5-phenyl hydantoin (4-HPPH), gây triển dưỡng nướu. Khi sử dụng nhiều loại thuốc chống co giật, chúng có thể có tác dụng cộng gộp và làm trầm trọng thêm tình trạng quá triển nướu.
Thuốc ức chế miễn dịch
Thuốc ức chế miễn dịch được kê đơn sau khi ghép tạng (organ transplantation) để ngăn ngừa thải ghép (transplant rejection) như ghép thận (renal transplants) và điều trị một số bệnh tự miễn (autoimmune diseases) như viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis).
Cyclosporin, sirolimus và tacrolimus là các thuốc ức chế miễn dịch kết nối với phì đại nướu. Cyclosporin là thuốc ức chế miễn dịch được kê đơn nhiều nhất sau khi ghép tạng, và tỷ lệ mới mắc của phì đại nướu gặp ở khoảng 53% bệnh nhân sử dụng cyclosporin sau khi ghép thận. Tacrolimus, mặt khác, ít độc hơn cyclosporin, ít gây triển dưỡng nướu trầm trọng hơn, ít độc cho gan thận (hepatic and renal toxicity) hơn. Sirolimus là một thuốc ức chế miễn dịch khác cho thấy nguy cơ phì đại nướu.
Thuốc chẹn kênh calci
Các thuốc chẹn kênh calci được chỉ định để điều trị tăng huyết áp (hypertension), đau thắt ngực (angina pectoris), bệnh mạch máu ngoại biên (peripheral vascular disease). Các thuốc này bao gồm nifedipine, nitrendipine, felodipine, amlodipine, nisoldipine, verapamil và diltiazem. Seymour và cộng sự báo cáo ca đầu tiên triển dưỡng nướu do amlodipine vào năm 1994. Lafzi và cộng sự báo cáo quá triển nướu ở bệnh nhân nhận 10mg amlodipine hằng ngày trong 2 tháng bắt đầu điều trị.
Bệnh nhân ghép thận sử dụng thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin có khuynh hướng cao phát triển triển dưỡng nướu khi sử dụng nifedipine hoặc diltiazem. Tuy nhiên, triển dưỡng lan toả đáng kể hơn khi sử dụng cyclosporin. Khi kết hợp các thuốc này có thể gây ra hiệu ứng cộng gộp, gây ra quá triển mô nướu trầm trọng.
SINH BỆNH HỌC
Năm 1996, Seymour và cộng sự đưa ra giả thuyết về tính thuận lợi di truyền cho bệnh căn của DIGO. Điều này dựa trên thực tế là một số cá nhân phát triển quá triển nướu trong khi số khác thì không với cùng loại thuốc. Đáp ứng viêm thường xuyên của nguyên bào sợi nướu răng (gingival fibroblast) và sự tăng sinh (proliferation) quá mức của chất nền mô liên kết (connective tissue matrix) nhấn mạnh đặc điểm dị nguyên (heterogenetic) của các nguyên bào sợi nướu răng của một cá thể đáp ứng với các thuốc có tính cảm ứng quá triển nướu.
Cơ chế hoạt động chủ yếu ở cấp độ tế bào của cả ba nhóm thuốc liệt kê ở trên là ức chế (inhibition) dòng vận chuyển cation, đặc biệt là ion Na và Ca. Quá triển nướu có tính đa yếu tố (multifactoral). Mảng bám vi khuẩn có thể là yếu tố góp phần (contributor factor) và độ trầm trọng của quá triển nướu tỷ lệ thuận với mức độ thành lập mảng bám (plaque buildup) và tình trạng viêm do mảng bám (plaque-induced inflammation). Giảm vận chuyển tích cực folic acid (FA) phụ thuộc cation làm giảm hấp thu FA của tế bào, thay đổi sự chuyển hoá matrix metalloproteinases và không thể kích hoạt collagenase. Điều này gây tích tụ mô liên kết và collagen do thiếu collagenase.
Nguyên bào sợi nướu răng và hấp thu folate ở tế bào
Các thuốc nguy cơ hoạt động như là một chất mồi cho sự kích hoạt và tăng sinh của nguyên bào sợi nướu răng, gây tăng sản xuất glycosaminoglycans (GAGs) ở mô liên kết. Những thuốc này làm giảm hấp thu folate ở tế bào do các nguyên bào sợi có tính di truyền. Folate nội bào bị suy giảm chuyển sang giảm tổng hợp hoặc kích hoạt matrix metalloproteinases (MMP), vốn cần để chuyển đổi collagenase bất hoạt (inactive collagenase) thành dạng hoạt động, làm thành lập mô liên kết quá mức. Brown và cộng sự (1991) đề ra giả thuyết mảng bám vi khuẩn góp phần vào tình trạng viêm nướu, tạo thành vòng lẩn quẩn (vicious cycle).
Matrix Metalloproteinases
Có hơn 20 enzyme liên quan đến sự thoái hoá (degradation) của mô liên kết và tái mô hình mô (tissue remodeling). Những enzyme này bao gồm collagenase, gelatinase và stromelysin. Ức chế sự kích hoạt của các enzyme này có thể gây tích tụ chất nền ngoại bào và collagen, dẫn đến DIGO.
Cytokine viêm
Mô nướu bị viêm ức chế nồng độ cao của interleukin-1 beta (IL-1beta), một cytokine tiền viêm (proinflammatory cytokine). IL-6 gây tăng sinh nguyên bào sợi và tăng sản xuất collagen và tổng hợp GAG.
Các cơ chế trao đổi ion Na+/Ca2+
Fugi và Kobayashi (1990) báo cáo sự ức chế hấp thu Ca2+ trong các nguyên bào sợi nướu do PHT và một số thuốc chẹn kênh calci (CCBA). Thomas và Petrou (2013) báo cáo giảm số lượng kênh Na hiện có và do đó, giảm biên độ hoạt động tiềm năng. Điều này gây giảm lượng Ca2+ đầu vào, và giảm số kênh K+ kích hoạt bởi Ca2+. Ba loại thuốc gây DIGO hoạt động tương tự trên dòng ion Ca2+.
Thành lập mảng bám
Nồng độ thuốc cao trong dịch khe nướu (crevicular gingival fluid) hoặc mảng bám vi khuẩn gây độc trực tiếp cho mô nướu. Kiểm soát mảng bám làm giảm viêm, vốn gây ra tình trạng quá triển nướu. Viêm gây điều hoà tăng chuyển đổi yếu tố tăng trưởng beta-1 (growth factor-beta 1, TGF-beta 1). Do đó, cần kiểm soát mảng bám để dự phòng DIGO theo thời gian.
MÔ BỆNH HỌC
Trong DIGO, những thay đổi bệnh lý nằm trong mô liên kết (connective tissue) và không liên quan đến tế bào biểu mô (epithelial cells) của nướu răng. Có sự tích tụ quá mức collagen dạng chất nền ngoại bào (extracellular matrix-like collagen) với nhiều mức độ thấm nhập viêm (inflammatory infiltrate), chiếm ưu thế là tương bào (plasma cells). Sự tăng sinh của nguyên bào sợi (fibroblastic proliferation) có thể không rõ ràng. Các bó sợi collagen thất thường đan xen với các nhú biểu mô (epithelial ridges) kéo dài về phía mô liên kết.
CHẨN ĐOÁN
Chẩn đoán DIGO dựa trên khám lâm sàng và tiền sử y khoa (medical history):
- Cần khám nha chu để đánh giá sự hiện diện của bệnh nha chu (periodontal diseases)
- Cần phim full mouth và phim toàn cảnh (orthopantomography) để loại trừ bệnh nha chu trước khi bắt đầu điều trị
- Chỉ định công thức máu toàn bộ (complete blood count) nếu có chảy máu nướu nhiều (profuse gingival bleeding), để loại trừ bệnh thiếu máu (anemia) và bệnh bạch cầu (leukemia)
- Tiến hành sinh thiết mô (tissue biopsy), xét nghiệm mô bệnh học (histopathological examination) là bắt buộc để đánh giá thay đổi ác tính (malignant changes)
- Nuôi cấy để loại trừ nhiễm nấm Candida (Candidiasis) và các nhiễm trùng khác
ĐIỀU TRỊ/XỬ TRÍ
Mục tiêu của điều trị DIGO là giảm bớt khó chịu cho bệnh nhân, giúp họ dễ ăn nhai mà không đau, điều trị viêm, giảm sưng và cải thiện thẩm mỹ cho nướu răng.
Các loại hình điều trị bao gồm nội khoa và phẫu thuật. Xử trí nội khoa là lựa chọn đầu tiên, trong khi phẫu thuật thường chỉ định cho trường hợp tái phát hoặc tồn tại dai dẳng mặc dù đã điều trị nội khoa tốt.
Cần thận trọng khi ngưng hoặc thay đổi thuốc. Thuốc thay thế phenyotin gồm carbamazepine và valproic acid, cho thấy tỷ lệ quá triển nướu thấp hơn. Diltiazem và verapamil cho thấy tần suất quá triển nướu thấp hơn nifedipine. Thuốc thay thế cyclosporin thì phức tạp hơn vì có ít lựa chọn thay thế. Cyclosporin có thể được thay thế bằng tacrolimus, và sử dụng azithromycin kết hợp cyclosporin cho thấy giảm độ trầm trọng của DIGO.
Kiểm soát mảng bám nên là bước đầu tiên trong điều trị DIGO, điều chỉnh cách vệ sinh răng miệng, và loại bỏ mảng bám chuyên nghiệp gồm làm sạch bề mặt răng (tooth surface cleaning) và lấy cao răng (periodic scaling).
Kiểm soát viêm, bao gồm thuốc kháng viêm không steroid (non-steroid anti-inflammatory agents), kháng sinh (antibiotics) để kiểm soát nhiễm trùng và thuốc kháng nấm tại chỗ (topical antifungal medication) như nystatin, cũng có thể được sử dụng. Cũng có thể sử dụng chất bổ folate.
Thời gian cần để giảm phì đại nướu sau khi ngưng sử dụng thuốc là 6-12 tháng trước khi cân nhắc phẫu thuật. Phương pháp phẫu thuật bao gồm cắt nướu (gingivectomy) và phẫu thuật vạt nha chu (periodontal flap surgery). Có thể sử dụng dao điện cho những ca khó, trẻ em hoặc đối với nướu bở và dễ chảy máu. Laser CO2 có bước sóng 10.600 nm; dễ hấp thu bởi nước và hiệu quả trong phẫu thuật mô mềm chứa nhiều nước như nướu răng. Các mạch máu có đường kính lên tới 0,5mm có thể được bịt kín hiệu quả và cung cấp phẫu trường (surgical field) khô ráo dễ thao tác. Laser được ưa chuộng hơn dao mổ vì có tác dụng diệt khuẩn (bactericidal effect) và cầm máu (hemostatic effect).
VAI TRÒ CỦA AZITHROMYCIN TRONG QUÁ TRIỂN NƯỚU DO CYCLOSPORIN
Trong thập niên gần đây, các nhà nghiên cứu nhận thấy azithromycin có thể giúp cải thiện tình trạng quá triển nướu do cyclosporin ở bệnh nhân ghép thận. Điều thú vị là, azithromycin không làm thay đổi nồng độ cyclosporin A trong máu, tránh việc thay đổi thuốc này sang các loại thuốc khác do DIGO.
Kim và cộng sự đã nghiên cứu tác dụng của azithromycin trên sự tăng sinh tế bào và sự thay mới collagen do cyclosporin A. Các tác giả kết luận rằng azithromycin ức chế sự tăng sinh của nguyên bào nướu người, và sự tích tụ collagen - cả hai đều do cyclosporin A - kích hoạt MMP-2 trên người ghép thận và nguyên bào sợi bình thường, ức chế nồng độ mRNA của collagen loại 1 và tăng nồng độ MMP-2.
Nhận xét