MANAGEMENT OF TOOTH EXTRACTION IN PATIENTS TAKING ANTIRESORPTIVE DRUGS
XỬ TRÍ NHỔ RĂNG Ở BỆNH NHÂN SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG TIÊU XƯƠNG
GIỚI THIỆU
Hoại tử xương hàm do thuốc (medication-related osteonecrosis of the jaw, MRONJ) là một phản ứng bất lợi nghiêm trọng đã được biết đến của các liệu pháp chống tiêu xương (antiresorptive therapy), chống tạo mạch (antiangiogenic therapy) hoặc liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy), thường được biết đến dưới tên gọi hoại tử xương hàm liên quan đến bisphosphonate (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ) hoặc hoại tử xương hàm liên quan đến tác nhân chống tiêu xương (antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw, ARONJ), vì phần lớn các trường hợp MRONJ xảy ra liên quan đến các loại thuốc chống tiêu xương như bisphosphonate (BP) và denosumab (Dmab). Hiệp hội Phẫu thuật Răng Hàm Mặt Hoa Kỳ (American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, AAOMS) định nghĩa MRONJ dựa trên ba đặc điểm sau: (1) đang hoặc đã từng điều trị bằng liệu pháp chống tiêu xương đơn lẻ hoặc kết hợp với các thuốc điều hoà miễn dịch (immune modulator) hoặc thuốc chống tạo mạch; (2) xương bị lộ ra (exposed bone) hoặc xương có thể thăm dò qua lỗ dò trong hoặc ngoài miệng (intra or extra-oral fistula) ở vùng hàm mặt, kéo dài hơn 8 tuần; và (3) không có tiền sử xạ trị (radiation therapy) ở vùng xương hàm hoặc bệnh di căn đến xương hàm.
Thuốc chống tiêu xương được sử dụng rộng rãi trong điều trị loãng xương nguyên phát (primary osteoporosis) và loãng xương do glucocorticoid (glucocorticoid-induced osteoporosis) (thứ phát từ viêm khớp dạng thấp [rheumatoid arthritis], lupus đỏ hệ thống [systemic lupus erythematosus] và các bệnh tự miễn khác [autoimmune diseases]) với liều thấp qua đường uống, và trong điều trị bệnh Paget và các khối u ác tính (malignant tumors) (ví dụ như đa u tủy [multiple myeloma], di căn xương [bone metastases]) với liều cao. Các thuốc chống tạo mạch hoặc liệu pháp nhắm trúng đích thường được áp dụng cho bệnh nhân ung thư. Danh sách các loại thuốc có khả năng gây MRONJ đã được thu thập có hệ thống từ các tài liệu đã công bố và được trình bày trong Bảng 1 và 2.
Phẫu thuật miệng (oral surgery), đặc biệt là nhổ răng (tooth extraction), được xác nhận là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng của MRONJ, điều này có nghĩa là những bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống tiêu xương hoặc thuốc chống tạo mạch có nguy cơ chậm lành thường cao hơn sau khi nhổ răng và có nguy cơ tiến triển thành MRONJ sau nhổ răng cao hơn. Ước tính hiện nay nguy cơ MRONJ sau nhổ răng là 0,5% ở những bệnh nhân sử dụng bisphosphonate đường uống và từ 1,6% đến 14,8% khi sử dụng bisphosphonate qua đường tiêm tĩnh mạch (intravenous). Tuy nhiên, việc nhổ răng đôi khi là cần thiết và không thể tránh khỏi đối với những bệnh nhân bị đau răng (toothache) do sâu răng nặng (serious caries) hoặc viêm nha chu (periodontitis). Do đó, làm thế nào để giảm nguy cơ MRONJ khi nhổ răng cho bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống tiêu xương, thuốc điều hoà miễn dịch hoặc thuốc chống tạo mạch là một câu hỏi quan trọng.
Phần lớn các nghiên cứu hiện nay về MRONJ không tập trung vào việc phòng ngừa mà vào việc điều trị hoặc các yếu tố nguy cơ (risk factors); một số ít các nghiên cứu hiện tại tập trung vào việc phòng ngừa MRONJ khi nhổ răng, nhưng thu thập nhiều loại thiết kế nghiên cứu (như báo cáo loạt ca), có thể làm giảm độ tin cậy của bằng chứng. Do đó, tổng quan và phân tích có hệ thống này nhằm xác định hiệu quả của bất kỳ can thiệp nào khi nhổ răng để giảm nguy cơ MRONJ ở bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống tiêu xương, thuốc điều hoà miễn dịch hoặc thuốc chống tạo mạch, và trình bày sự phân bố bằng chứng trong những câu hỏi lâm sàng này.
TÓM TẮT PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT QUẢ TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Các nghiên cứu gốc (primary studies) và tổng quan (reviews) đã được tìm kiếm từ chín cơ sở dữ liệu (Medline, EMBase, Thư viện Cochrane, Scopus, WOSCC, Inspec, KCI-KJD, SciELO và GIM) và hai cơ sở đăng ký thử nghiệm lâm sàng (ICTRP và ClinicalTrials.gov) đến ngày 30 tháng 11 năm 2022. Nguy cơ sai lệch được đánh giá bằng công cụ ROBIS trong các bài đánh giá, và công cụ RoB 2 và ROBINS-I trong các nghiên cứu gốc. Dữ liệu được trích xuất và sau đó phân tích gộp (meta-analysis) giữa các nghiên cứu gốc nếu phù hợp.
15 nghiên cứu gốc và năm tổng quan đã được đưa vào sơ đồ tổng hợp bằng chứng này. Một tổng quan có nguy cơ sai lệch thấp và một thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng có nguy cơ trung bình, trong khi mười tám nghiên cứu còn lại có nguy cơ cao, nghiêm trọng.
Kết quả tổng hợp ghi nhận: (1) Không có sự khác biệt đáng kể về nguy cơ giữa việc ngưng thuốc (drug holiday) và tiếp tục thuốc (drug continuation), ngoại trừ một nhóm phụ khi việc tiếp tục thuốc được hỗ trợ làm giảm tỷ lệ mắc MRONJ khi theo dõi trên 3 tháng; (2) Hiệu quả của việc sử dụng huyết tương giàu tiểu cầu tự thân (autologous platelet concentrates, APC) trong nhổ răng là không chắc chắn; (3) Không có sự khác biệt đáng kể giữa các kỹ thuật phẫu thuật trong bất kỳ phân tích nhóm phụ nào; và (4) Sự khác biệt về nguy cơ với dự phòng kháng khuẩn (antibacterial prophylaxis) so với nhóm chứng là 0,57, KTC 95% từ 0,85 đến 0,29.
 |
| Bản đồ bằng chứng từ các quốc gia trên thế giới |
BÀN LUẬN
Tạm ngưng thuốc
Năm 2014, AAOMS khuyến cáo nên tạm ngưng thuốc trong 2 tháng trước khi thực hiện một thủ thuật nha khoa xâm lấn (invasive dental procedure) đối với những bệnh nhân có tiền sử tiếp xúc kéo dài với bisphosphonate (>4 năm), mặc dù dữ liệu về việc ủng hộ hoặc phản bác lợi ích của việc tạm ngưng thuốc vẫn còn hạn chế. Đề xuất của AAOMS được Ủy ban Đồng minh Nhật Bản về Hoại tử Xương hàm (Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw) và Hiệp hội Phẫu thuật Răng hàm mặt Hàn Quốc (Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons) ủng hộ. Năm 2017, Chương trình Hiệu quả Lâm sàng Nha khoa Scotland (Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme) không khuyến cáo việc tạm ngưng thuốc vì lợi ích của thuốc trong việc kiểm soát tình trạng bệnh của bệnh nhân có khả năng vượt qua nguy cơ nhỏ phát triển MRONJ, và trong trường hợp dùng bisphosphonate hoặc denosumab, việc ngưng thuốc không loại bỏ được nguy cơ phát triển MRONJ. Trong bản cập nhật của AAOMS vào năm 2022, vấn đề tạm ngưng thuốc vẫn còn gây tranh cãi, dựa trên nghiên cứu của Ottesen 2020.
Trong tổng quan này, không có lợi ích đáng kể của việc tạm ngưng thuốc từ chín nghiên cứu gốc và tổng quan hệ thống (Ottesen 2020), bao gồm ba nghiên cứu tiến cứu (prospective studies) và 11 nghiên cứu hồi cứu (retrospective studies), kết luận rằng hiệu quả của việc tạm ngưng thuốc chống tiêu xương liều cao vẫn chưa chắc chắn do kết quả khác nhau từ các nghiên cứu hồi cứu, trong khi chỉ có một nghiên cứu tiến cứu đối chứng (Bodem 2015) trong tổng quan của Ottesen cho thấy việc tạm ngưng không làm giảm nguy cơ MRONJ và do đó có thể không cần thiết. Hơn nữa, một nghiên cứu hồi cứu ở 5.639 bệnh nhân cao tuổi bị loãng xương tại Nhật Bản cho thấy việc chờ đợi hơn 2 tháng trước khi nhổ răng là một yếu tố nguy cơ cho việc lành thương chậm hơn 8 tuần (OR 7,23, 95% CI 2,19 đến 23,85, p = 0,001). Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu (retrospective cohort study) khác trên 81.427 phụ nữ cao tuổi ở Hoa Kỳ báo cáo rằng tỉ lệ nguy cơ hiệu chỉnh (hazard ration, HR) cho gãy xương chậu ở phụ nữ đã ngưng dùng alendronate trên 2 năm cao hơn những người tiếp tục điều trị là 1,3, 95% CI 1,1 đến 1,4; HR cho gãy xương cánh tay là 1,3, 95% CI 1,1 đến 1,66; và HR cho gãy xương đốt sống là 1,2, 95% CI 1,1 đến 1,4, với kết quả tương tự cho risedronate, zoledronate và ibandronate đối với gãy xương hông và gãy xương cột sống (vertebral fracture). Xét rằng tỷ lệ mắc MRONJ dao động từ 8,2 đến 12,8 trên triệu người-năm trong nhóm dân số tiếp xúc với bisphosphonate, tỷ lệ từ 0,5% đến 14,8%, và tỷ lệ phổ biến từ 5% đến 19%, có thể kết luận rằng việc tạm ngưng thuốc sẽ gia tăng các tác động tiêu cực như tăng nguy cơ gãy xương và tiến triển của khối u ác tính, điều này có thể vượt qua nguy cơ MRONJ.
APC
Trong tổng quan này, hiệu quả của ba loại APC đã được báo cáo từ bốn nghiên cứu chính: hai nghiên cứu về PRF (Asaka 2017 và Poxleitner 2020), một về PRGF (Mozzati 2012), và một về PRP (Mauceri 2020). Tuy nhiên, hiệu quả của APC trong việc ngăn ngừa MRONJ trong hầu hết nghiên cứu không có sự khác biệt thống kê, tương đồng với các phát hiện của Del Fabbro (2015). Tuy nhiên, khi nói đến điều trị MRONJ, hiệu quả của APC có thể có ý nghĩa. Với bằng chứng hạn chế, vẫn chưa chắc chắn liệu APC có thể ngăn ngừa MRONJ ở các bệnh nhân nhổ răng hay không.
Kĩ thuật phẫu thuật (surgical techniques)
Không đủ số lượng nghiên cứu đối chứng để ủng hộ hoặc bác bỏ lợi ích của việc đóng kín nguyên phát (primary closure) (lành thương nguyên phát) hoặc thiết kế vạt (flap design) để ngăn ngừa MRONJ cho bệnh nhân.
Đóng kín nguyên phát vẫn được khuyến cáo là một cách tiếp cận thận trọng khi nhổ răng ở bệnh nhân có nguy cơ MRONJ hoặc đang bị MRONJ.
Kháng sinh phòng ngừa (antibaterial prophylaxis)
Các phác đồ kháng sinh tiêu chuẩn đã được thực hiện trong mười nghiên cứu gốc: β-lactams là loại thuốc kháng sinh được ưu tiên, chẳng hạn như amoxicillin, penicillin và sultamicillin. AAOMS và KAOMS đã khuyến cáo sử dụng thuốc kháng sinh ở những bệnh nhân MRONJ giai đoạn 0, 2 hoặc 3, mặc dù hiệu quả của thuốc kháng sinh trong việc giảm nguy cơ MRONJ vẫn chưa chắc chắn do thiếu các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng.
KẾT LUẬN
Mười lăm nghiên cứu gốc, với tổng cộng 3.303 người tham gia, và năm tổng quan trong tổng quan này. Có bằng chứng hạn chế cho thấy rằng ngưng thuốc là không cần thiết và có thể gây hại trong thực hành nha khoa. Hiệu quả của APC (PRF, PRGF và PRP) trong nhổ răng là không chắc chắn do thiếu bằng chứng. Hơn nữa, hiệu quả của các kỹ thuật phẫu thuật và kháng sinh dự phòng trong nhổ răng cũng không rõ ràng. Tuy nhiên, việc đóng kín nguyên phát và kháng sinh dự phòng vẫn được khuyến nghị mặc dù bằng chứng còn hạn chế. Tất cả bằng chứng đã được đánh giá là có mức độ thấp hoặc rất thấp, do đó cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng chất lượng cao để giải đáp câu hỏi lâm sàng này.
Nhận xét