USE OF SYSTEMIC STEROIDS IS ASSOCIATED WITH DECREASED IMPLANT SURVIVAL IN WOMEN
SỬ DỤNG STEROID TOÀN THÂN CÓ LIÊN QUAN ĐẾN GIẢM TỶ LỆ SỐNG CÒN CỦA IMPLANT Ở PHỤ NỮ
GIỚI THIỆU
Thuốc corticosteroid là một trong những loại thuốc được kê toa thường xuyên nhất trên toàn thế giới, có giá trị thị trường toàn cầu hàng năm khoảng 10 tỷ USD. Corticosteroid có đặc tính kháng viêm (antiinflammatory property) và ức chế miễn dịch (immunosuppressive property) và được sử dụng để kiểm soát nhiều tình trạng toàn thân, chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp (rheumatoid arthritis) và dị ứng (allergy). Trong nha khoa, corticosteroid có thể được sử dụng để điều trị pemphigus, pemphigoid, lichen phẳng (lichen planus) và viêm miệng áp tơ tái phát (recurrent aphthous stomatitis), cũng như để giảm thiểu sưng tấy sau phẫu thuật (postoperative swelling). Corticosteroid ức chế sự tăng sinh nguyên bào sợi (fibroblast proliferation), giảm sự hình thành collagen và có thể gây ra sự thay đổi trong các tiểu quần thể tế bào xương (bone cell subpopulation). Chúng ảnh hưởng đến hoạt động trao đổi chất (metabolic activity) của các tạo cốt bào (osteoblast) và huỷ cốt bào (osteoclast), thúc đẩy quá trình chết theo chương trình (apoptosis) trong các tạo cốt bào và cốt bào, đồng thời kéo dài tuổi thọ của các huỷ cốt bào. Nói chung, những tác động đó có thể làm giảm tạo xương (bone formation) và tăng tiêu xương (bone resorption), dẫn đến mất xương (bone loss).
Corticosteroid hoạt động bằng cách liên kết với các thụ thể nhân (nuclear receptor) và sau khi được kích hoạt, có thể ảnh hưởng đến sự tăng sinh, phát triển, trao đổi chất (metabolism) và sinh sản (reproduction) của tế bào. Chúng liên kết với các protein vận chuyển trong hệ tuần hoàn và trải qua sự thay đổi về hình dạng trong quá trình liên kết phối tử (ligand). Corticosteroid sau đó tách ra khỏi protein vận chuyển và khuếch tán qua thành mao mạch và màng tế bào của tế bào đích. Khi corticosteroid đã vượt qua màng và đi vào nhân tế bào đích, chúng sẽ liên kết trực tiếp với các yếu tố phản ứng glucocorticoid bao gồm các chuỗi DNA đặc hiệu. Phức hợp hormone-DNA này kích thích sự biểu hiện gen mục tiêu để tăng cường hoặc ức chế quá trình phiên mã gen và sau đó ảnh hưởng đến nhiều quá trình sinh lý.
Steroid toàn thân là một thành phần không thể thiếu của liệu pháp thay thế hormone (hormone replacement therapy, HRT) và thuốc tránh thai đường uống (contraceptives, OC). HRT thường có đặc trưng là sử dụng hormone giới tính như một chiến lược để kiểm soát lượng hormone không đủ, đặc biệt đối với những phụ nữ gặp phải các triệu chứng mãn kinh (menopausal symptoms). HRT thông thường bao gồm estrogen và progesterone được quản lý một cách có hệ thống. Mặt khác, OC được kê đơn để ngừa thai và thường bao gồm công thức kết hợp estrogen-progesterone hoặc chỉ progesterone. Progesterone và estrogen ức chế cả hormone kích thích nang trứng (follicle-stimulating hormone) và hormone tạo hoàng thể (luteinizing hormone) để ngăn ngừa rụng trứng (ovulation). Các tác dụng phụ (sdie effect) phổ biến nhất của HRT và OC bao gồm tăng cân (weight gain), buồn nôn (nausea), sưng tấy, chóng mặt (dizziness) và đau đầu.
Các nghiên cứu cho thấy HRT và OC có thể có tác dụng phụ đối với mô nha chu (periodontium). Việc bổ sung steroid toàn thân sẽ khởi động những thay đổi về miễn dịch, dẫn đến thay đổi sự tăng sinh nguyên bào sợi, sản xuất collagen và tái tạo xương, cũng như tăng độ sâu thăm dò nha chu (periodontal probing depth). Viêm nha chu tiến triển (progressive periodontitis) có liên quan đến việc sử dụng steroid toàn thân kéo dài. Một số nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng bệnh nhân dùng OC biểu hiện nồng độ protein phản ứng C cao hơn (một dấu hiệu về tình trạng viêm và tổn thương mô), viêm nướu rõ rệt hơn, tăng mất bám dính lâm sàng (loss of clinical attachment) và phì đại nướu (gingival enlargement). Tương tự, các nghiên cứu mô tả ảnh hưởng của việc mang thai lên mô nha chu đã cho thấy tình trạng viêm nướu và độ sâu thăm dò tăng lên vào tháng thứ hai của thai kỳ, đạt tối đa lúc 8 tháng. Tỷ lệ lưu hành (prevalence) và mức độ nghiêm trọng của bệnh nướu thường giảm sau sinh. Ngoài ra, các thụ thể estrogen và progesterone có thể được xác định ở nướu, màng xương (periosteum), nguyên bào sợi và tạo cốt bào dây chằng nha chu (periodontal ligament). Estrogen cũng có thể ảnh hưởng đến tính thấm của biểu mô miệng đối với vi khuẩn và có thể ảnh hưởng đến việc sửa chữa và duy trì collagen, trong khi progesterone có thể điều chỉnh tăng cường sản xuất các chất trung gian gây viêm như prostaglandin và bạch cầu đa nhân (polymorphonuclear leukocyte). Việc xác định các thụ thể đó cho thấy steroid có thể ảnh hưởng đến sinh lý và phản ứng viêm của mô miệng (oral tissue).
Cấy ghép nha khoa (dental implant) là một phương pháp hiệu quả để thay thế răng bị mất, với khoảng 100.000–300.000 ca implant được đặt hàng năm. Sự thành công lâu dài của implant nha khoa phụ thuộc chủ yếu vào sự tích hợp xương (osseointegration), sự dung hợp giữa xương và bề mặt implant giúp ngăn ngừa sự di chuyển hoặc gãy phục hình. Cấy ghép nha khoa có khả năng dự đoán thành công cao nhất khi có đủ số lượng và chất lượng xương để cho phép tích hợp xương. Kết quả của liệu pháp cấy ghép có thể được đánh giá bằng một số phép đo lâm sàng, bao gồm tình trạng đau, độ lung lay (mobility), mất mào xương ổ (crestal bone loss), độ sâu thăm dò (probing depth) và không có viêm quanh implant (peri-implantitis).
Một phân tích tổng hợp quy mô lớn trên 13.049 implant hai thì (two-stage implant) cho thấy tỷ lệ sống sót là 92% trong 15 năm và 85% đối với 5.515 implant phẫu thuật một thì (one-stage surgery implant) trong 10 năm. Các biến chứng của implant bao gồm viêm quanh implant, nhiễm trùng (infection), gãy implant (implant breakage) và đau. Những biến chứng như vậy có thể làm tăng nguy cơ thất bại trong cấy ghép. Hút thuốc, một số tình trạng toàn thân như đái tháo đường (diabetes), giới tính nam và vệ sinh răng miệng kém (poor oral hygiene) đều là những yếu tố nguy cơ bổ sung dẫn đến thất bại trong cấy ghép. Tương tự, việc sử dụng thuốc steroid toàn thân đã được chứng minh là có mối liên hệ tiêu cực với mô nha chu, làm tăng nguy cơ viêm nha chu và các mầm bệnh nha chu (periodontopathogen). Việc sử dụng các loại thuốc khác, chẳng hạn như thuốc kháng viêm không steroid và thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (selective serotonin reuptake inhibitor), đã được chứng minh là có tác động đến sự thất bại của cấy ghép nha khoa; tuy nhiên, ảnh hưởng của steroid toàn thân lên cấy ghép nha khoa vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn. Do đó, mục đích đầu tiên của nghiên cứu này là đo lường tỷ lệ thất bại trong cấy ghép nha khoa ở những phụ nữ dùng steroid toàn thân, HRT hoặc OC và so sánh những phát hiện đó với những bệnh nhân không dùng những loại thuốc đó. Mục đích thứ hai cũng tương tự; tuy nhiên, loại trừ những phụ nữ dùng thuốc steroid toàn thân để điều trị các bệnh mạn tính hoặc các tình trạng bệnh lý khác và nhằm mục đích đo lường tỷ lệ thất bại trong cấy ghép nha khoa ở những phụ nữ dùng liệu pháp thay thế hormone hoặc thuốc tránh thai và so sánh những dữ kiện này với những bệnh nhân không dùng những loại thuốc liệt kê ở trên. Nhóm tác giả đã đưa ra giả thuyết rằng cấy ghép nha khoa ở những bệnh nhân dùng steroid/HRT/OC (mục tiêu 1) hoặc bệnh nhân dùng HRT/OC (mục tiêu 2) có tỷ lệ thất bại trong cấy ghép nha khoa cao hơn so với những người không dùng những loại thuốc kể trên.
TÓM TẮT PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Hồ sơ y tế và nha khoa (medical and dental record) của bệnh nhân cấy ghép nha khoa (N = 1480) đã đến phòng khám nha chu sau đại học từ năm 2000 đến năm 2017 đã được xem xét ban đầu. Những người dưới 21 tuổi, đang mang thai hoặc nam giới bị loại trừ theo tiêu chí của nghiên cứu. Ghi nhận các bệnh và tình trạng toàn thân. Tỷ lệ thất bại trong cấy ghép ở những bệnh nhân nữ sử dụng steroid toàn thân, liệu pháp thay thế hormone hoặc thuốc tránh thai được so sánh với tỷ lệ thất bại ở những bệnh nhân không dùng những loại thuốc đó.
Tỷ lệ thất bại của 65 implant ở bệnh nhân dùng thuốc steroid là 7,69%; tỷ lệ thất bại của 712 implant ở bệnh nhân không dùng steroid là 1,54% (p < 0,001). Sau khi hiệu chỉnh theo yếu tố hút thuốc và sự hiện diện của bệnh đái tháo đường, mối quan hệ đó vẫn tồn tại, với tỷ lệ thất bại là 8,47% đối với 59 implant ở những bệnh nhân dùng steroid (so với 1,54% tỷ lệ thất bại đối với 585 implant ở những bệnh nhân không dùng steroid; p < 0,001). Các phân tích hồi quy đã chứng minh rằng tỷ số chênh của thất bại implant so với thành công cao hơn 5,31 lần ở những bệnh nhân dùng steroid toàn thân, liệu pháp thay thế hormone hoặc thuốc tránh thai đường uống (p < 0,05). Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong việc kiểm soát mảng bám ở bệnh nhân giữa nhóm thử nghiệm và nhóm đối chứng.
BÀN LUẬN
Kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng thuốc steroid có liên quan đến việc tăng tỷ lệ thất bại của implant. Mối quan hệ này vẫn tồn tại bất kể steroid được phân loại là thuốc steroid toàn thân/HRT/OC hay chỉ là HRT/OC. Ngoài ra, những phát hiện này dường như không bị ảnh hưởng bởi hút thuốc, đái tháo đường, sử dụng thuốc miễn dịch sinh học (immunobiologic medication) hoặc sự hiện diện của các tình trạng hoặc bệnh miễn dịch toàn thân. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra mối liên quan giữa steroid, sự tiêu xương và viêm nha chu. Corticosteroid kích thích quá trình tạo xương, dẫn đến tăng khả năng tiêu xương và tạo ra các chất trung gian gây viêm trong nha chu. Một số nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo rằng corticosteroid có liên quan đến những thay đổi trong sự phát triển và tiến triển của bệnh nha chu, chẳng hạn như suy giảm chuyển hóa xương và tăng sự hiện diện của sâu răng (caries), mảng bám (plaque), cao răng (calculus) và các loài Candida.
Các nghiên cứu lâm sàng khác đã cung cấp cái nhìn sâu sắc về cơ chế mà glucocorticoid có thể ảnh hưởng đến xương. Một nghiên cứu cho thấy rằng điều trị bằng glucocorticoids ngắn hạn dẫn đến giảm nhanh chóng và đáng kể Procollagen N-terminal propeptide loại I và Osteocalcin, là những chỉ dấu sinh học cho sự tạo xương. Ngoài ra, còn giảm IGF2, chất điều chỉnh chức năng tạo cốt bào và gia tăng biểu hiện của phối tử RANK, cùng với giảm biểu hiện của osteoprotegerin trong tạo cốt bào và tế bào mô đệm (stromal cells). Osteoprotegerin hoạt động như một thụ thể mồi nhử chống lại phối tử RANK, là một thụ thể cytokine kích hoạt các huỷ cốt bào và gây ra sự tiêu xương. Những thay đổi này cho thấy glucocorticoid đóng vai trò điều chỉnh tiểu quần thể tế bào xương. Khi ngừng sử dụng glucocorticoid trong thời gian phục hồi kéo dài hai tuần, những thay đổi này sẽ bị đảo ngược. Nghiên cứu nói trên đã chứng minh rằng nồng độ glucocorticoid tăng cao có thể làm giảm tốc độ tạo xương, cũng như số lượng và hoạt động của các tạo cốt bào và cốt bào, đồng thời tăng tuổi thọ của các huỷ cốt bào. Một nghiên cứu khác trên chuột đã chứng minh rằng việc sử dụng glucocorticoids lâu dài có liên quan đến việc giảm đáng kể độ dày và thể tích xương ổ răng, cũng như giảm sự tạo xương với tỷ lệ bồi đắp khoáng chất giảm. Phát hiện này phù hợp với nghiên cứu của Chen và cộng sự, các tác giả đã chỉ ra rằng điều trị bằng glucocorticoid ở chuột trong 21 ngày làm giảm mật độ khoáng xương (bone mineral density) ở xương đùi. Nói chung, dữ liệu ủng hộ rằng glucocorticoids làm thay đổi con đường viêm dẫn đến sự tạo và tiêu xương.
Một nghiên cứu của Minsk và Polson cho rằng liệu pháp thay thế hormone không liên quan đến việc cải thiện việc điều trị implant ở phụ nữ sau mãn kinh. Trong một nghiên cứu của Moy và cộng sự, những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp thay thế hormone có tỷ lệ thất bại cấy ghép tăng lên đáng kể so với những bệnh nhân khỏe mạnh. Ngoài ra, estrogen sau mãn kinh có liên quan đến tỷ lệ thất bại tăng lên đáng kể, với nguy cơ tương đối (relative risk) là 2,55. Tỷ lệ rủi ro tương đối được tính toán bằng cách sử dụng mối tương quan giữa dữ liệu về giới tính, tuổi tác, vị trí cấy ghép, chất lượng xương, thể tích xương, tiền sử bệnh và thất bại của cấy ghép. Nghiên cứu của Moy và của Minsk và Polson chỉ đánh giá phụ nữ sau mãn kinh khi quan sát tác dụng của ERT đối với tình trạng thất bại của implant và cả liều lượng thuốc cũng như thời gian điều trị đều không rõ ràng. Hơn nữa, phụ nữ sau mãn kinh dễ bị loãng xương hơn chủ yếu do thiếu hụt estrogen, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu của họ. Koszuta và cộng sự phát hiện ra rằng HRT góp phần đáng kể vào việc làm mất xương quanh implant nhiều hơn. Trong nghiên cứu cắt ngang của Tounta, ông kết luận rằng glucocorticoids làm giảm nồng độ canxi, dẫn đến tăng nguy cơ giảm khoáng hóa xương. Nghiên cứu của Tounta cho thấy những bệnh nhân dùng thuốc steroid toàn thân lên tới 0,5 mg/kg/ngày có nguy cơ bị suy giảm chất lượng xương và loãng xương. Một nghiên cứu hồi cứu khác cho thấy sử dụng glucocorticoid mạn tính có liên quan đến tỷ lệ thất bại của implant là 20%. Nói chung, những kết quả này phù hợp với kết quả của nghiên cứu hiện tại.
Những phát hiện không nhất quán đối với các đối tượng con người được báo cáo trong tài liệu cho thấy rằng cần có những nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của thuốc steroid toàn thân đối với sự thành công của implant. Ngoài ra, những nghiên cứu đó, cũng như một tổng quan hệ thống, bao gồm những bệnh nhân mắc bệnh toàn thân và không loại trừ đối tượng dựa trên các yếu tố khác ngoài thuốc có thể làm tăng tỷ lệ thất bại của implant.
Ngược lại, Qi và cộng sự đã mô tả một nghiên cứu trên động vật liên quan đến ERT với khả năng lành xương xung quanh các implant bằng titan. Tuy nhiên, nghiên cứu đó đã quan sát mức xương xung quanh các implant được đặt trong hành xương chày của chuột. Nghiên cứu đó cũng bị hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ (N = 60), với 6 con chuột bị hy sinh sau phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng. Ngoài ra, nồng độ estradiol trước khi cấy ghép và trước khi điều trị bằng estrogen không được định lượng và kết quả của họ cho thấy xương mới tiếp xúc với mô cấy trong xương vỏ ở tất cả các nhóm nghiên cứu. Điều này cho thấy những con chuột không có ERT vẫn có thể trải qua quá trình lành xương, nhưng nó có thể xảy ra với tốc độ chậm hơn. Các nghiên cứu sâu hơn hướng tới nghiên cứu trên người với cấy ghép được đặt trong xương ổ răng sẽ cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn nữa về tác động trực tiếp của liệu pháp estrogen đối với sự tích hợp xương của cấy ghép nha khoa.
Những hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi bao gồm thời gian đánh giá implant là 17 năm, trong đó, implant được đặt bởi nhiều bác sĩ phẫu thuật, do đó có thể đưa ra một số biến đổi giữa các nhà lâm sàng. Vị trí và loại implant không được phân tích và thiếu thông tin về khoảng thời gian mỗi bệnh nhân dùng steroid, liều lượng thuốc và mối quan hệ tạm thời giữa việc sử dụng steroid và vị trí implant, vốn là đặc điểm của các nghiên cứu hồi cứu nói chung. Do đó, không thể xác định liệu mối liên quan là do thuốc steroid hay do tình trạng cần sử dụng thuốc. Tuy nhiên, vì các bệnh toàn thân chính là một phần của tiêu chí loại trừ nên phần lớn đối tượng nghiên cứu là phụ nữ khỏe mạnh, điều này giúp giảm thiểu tác động của sai lệch này. Cuối cùng, trong phân tích thứ hai để giải quyết thêm hạn chế này, chúng tôi đã loại bỏ những bệnh nhân dùng steroid để điều trị các tình trạng toàn thân ngoài mục đích thay thế nội tiết tố hoặc ngừa thai và điều này không làm thay đổi tầm quan trọng của kết quả của chúng tôi. Các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn như bệnh đáo tháo đường và hút thuốc cũng bị loại khỏi phân tích hồi quy đa biến của chúng tôi do chúng không có ý nghĩa trong mô hình. Steroid/HRT/OC hoặc HRT/OC vẫn liên quan đáng kể đến thất bại của implant, ngay cả khi bệnh nhân hút thuốc hoặc mắc bệnh đái tháo đường bị loại khỏi phân tích hồi quy, hỗ trợ thêm cho mối liên quan giữa thuốc và thất bại của implant.
Nghiên cứu hiện tại chứng minh rằng những bệnh nhân dùng steroid toàn thân/thuốc HRT/OC hoặc HRT/OC có nguy cơ gặp phải tình trạng thất bại implant cao hơn đáng kể so với những bệnh nhân không dùng những loại thuốc đó. Kết quả tương tự khi đánh giá toàn bộ dân số so với khi loại trừ bệnh nhân đái tháo đường, hút thuốc và bệnh nhân mắc các bệnh toàn thân. Các phát hiện cho thấy thuốc steroid có thể ảnh hưởng đến sự thất bại của implant, bất kể bệnh toàn thân hay bệnh nhân có hút thuốc hay mắc bệnh đái tháo đường hay không. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu được chỉ định để xác định xem liệu thuốc steroid có thể gây ra thất bại trong implant hay mối liên quan chỉ mang tính kết hợp. Vì chúng tôi quan sát thấy tỷ lệ thất bại của implant tăng gấp 5 lần khi bệnh nhân sử dụng steroid toàn thân/HRT/OC, nên các phát hiện của chúng tôi cho thấy các bác sĩ lâm sàng có thể coi ý nghĩa lâm sàng của việc sử dụng steroid là một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn dẫn đến thất bại trong cấy ghép ở những bệnh nhân dùng những thuốc đó.
Nhận xét