ASSOCIATION OF SJÖGRENS SYNDROME IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS VIRUS INFECTION
MỐI LIÊN QUAN GIỮA HỘI CHỨNG SJÖGRENS VÀ NHIỄM VIRUS VIÊM GAN MẠN TÍNH
GIỚI THIỆU
Hội chứng Sjögren (Sjögren's syndrome, SS) là một rối loạn tự miễn mạn tính (chronic autoimmune disorder) do sự thấm nhập lympho bào (lymphocytic infiltration) vào các tuyến ngoại tiết (exocrine glands) và kích hoạt tế bào B đa dòng (polyclonal B-cell activation). Khô miệng và mắt (dryness of mouth and eyes) là những biểu hiện lâm sàng phổ biến. Tỷ lệ nữ:nam theo báo cáo trong y văn thay đổi tuỳ vùng địa lý, dao động từ 8:1 đến 14:1. Độ tuổi mắc SS trung bình là 53-56.
Bệnh căn (etiology) của SS được cho là sự kết hợp giữa môi trường cá nhân và các yếu tố thuận lợi có tính di truyền (genetically predisposed factors). Các loại virus như virus viêm gan C (hepatitis C virus, HCV) được xem là một trong những yếu tố nguy cơ ngoại lai (exogenous risk factor) gây phát triển bệnh. Kể từ báo cáo đầu tiên năm 1992 của Haddad và cộng sự, nhiều tác giả đã báo cáo mối liên quan giữa SS và HCV trong các thập kỷ qua. Tuy nhiên, bệnh sinh (pathogenesis) của SS liên quan với HCV vẫn chưa được xác định rõ.
Trong khi có bằng chứng chứng minh vai trò của nhiễm HCV trong bệnh căn của các bệnh giống SS, vẫn có các báo cáo mâu thuẫn liên quan đến bản chất của mối liên hệ giữa SS và virus viêm gan B mạn tính (chronic hepatitis B virus, HBV). Với tần suất kháng thể lõi viêm gan B (core antibody) thấp ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn (autoimmune diseases), như SS, một nghiên cứu đề xuất rằng nhiễm HBV ở một mức độ nào đó giúp chống lại các rối loạn tự miễn.
Nhìn chung, cơ chế bệnh sinh về mối liên hệ giữa SS và HBV, HCV vẫn còn chưa rõ ràng. Mục tiêu của bài viết này nhằm tổng hợp một số nghiên cứu gần đây liên quan đến chủ đề trên, cung cấp một số thông tin để độc giả có thể tìm hiểu thêm hoặc có hướng phát triển các nghiên cứu trong thời gian tới.
MỐI LIÊN QUAN GIỮA SS VÀ HBV & HCV: NGHIÊN CỨU BỆNH-CHỨNG TRÊN CỘNG ĐỒNG TẠI ĐÀI LOAN
Các tác giả xác định 9.629 bệnh nhân SS không mắc đồng thời các bệnh tự miễn khác và 38.516 người tương ứng về tỷ lệ tuổi và giới không mắc SS (nhóm chứng) từ dữ liệu đăng ký bảo hiểm quốc gia của Đài Loan từ năm 2000 đến 2011. Nhóm tác giả sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến để ước lượng chỉ số chênh (odds ratio, OR) và khoảng tin cậy (confidence interval, CI) 95% về mối liên quan giữa SS với nhiễm HBV và HCV. Kết quả ghi nhận nguy cơ SS ở bệnh nhân HCV cao hơn so với người không mắc viêm gan mạn tính (OR = 2,49, 95% CI = 2,16-22,86). Ngược lại, nhiễm HBV không liên quan đến SS (OR = 1,1, 95% CI = 0,98-1,24). Bệnh nhân HCV trẻ tuổi (<55 tuổi) có nguy cơ mắc SS cao hơn người cao tuổi. Nam giới nhiễm HCV có nguy cơ mắc SS cao hơn. Chỉ có bệnh nhân nam nhiễm HBV mạn tính có nguy cơ mắc SS cao hơn.
Cơ chế được đề xuất cho mối liên quan giữa SS và HCV là tính phản ứng chéo (cross-reactivity) giữa vỏ bao (envelope) của HCV và mô tuyến nước bọt (salivary tissue) của ký chủ hoặc phản ứng miễn dịch qua trung gian vỏ bao (envelope-mediated immune reaction) chống lại tuyến nước bọt (salivary glands). Do đó, Ramos-Casals và cộng sự đề xuất SS nguyên phát (primary SS) và SS thứ phát sau HCV (SS-HCV) là hai thể bệnh riêng biệt. Tuy nhiên, liệu SS-HCV tương tự như SS nguyên phát hay HCV chịu trách nhiệm cho sự phát triển của SS nguyên phát trên một nhóm bệnh nhân vẫn còn tranh cãi.
Trong nghiên cứu này, các tác giả phát hiện chỉ số chênh ở bệnh nhân trẻ tuổi mắc SS và HCV cao hơn. Giả thiết được đặt ra là sự thay đổi dần trong kiểu gen (genotype) của HCV và sự tương tác của nó với các yếu tố môi trường. Tại Đài Loan, trong tiến trình lịch sử, kiểu gen 1b của HCV chiếm tỷ lệ cao nhất trong dân số chung, thấp nhất là kiểu gen 2a. Con đường lây truyền chính là các can thiệp y khoa bất hợp pháp (illegal medical intervention) như sử dụng kim tiêm, ống bơm nhiều lần, chia sẻ dịch truyền và nhiễm trùng liên quan đến truyền máu (blood transfusion). Tuy nhiên, gần đây, tần suất của kiểu gen 2a có xu hướng gia tăng ở người trẻ. Những người này thường có tiền sử nhiễm HIV và sử dụng ma tuý qua đường tiêm. Hiện nay 2a là kiểu gen ưu thế trong những bệnh nhân viêm gan C cấp tính và nhiễm HIV tại Đài Loan.
Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ mắc SS trên người nhiễm HBV thấp, tương tự nhiều nghiên cứu khác. Từ đó, có tác giả đề xuất rằng nhiễm HBV bảo vệ chống lại các bệnh tự miễn, trong đó có SS.
MỘT BIẾN THỂ CHỨC NĂNG TRONG GEN OAS1 CÓ LIÊN QUAN ĐẾN SS VÀ LÀM TRẦM TRỌNG THÊM NHIỄM TRÙNG HBV
Gần đây, rối loạn con đường tín hiệu (signaling pathway) của interferon (IFN) quan sát thấy ở tuyến nước bọt và máu ngoại vi (peripheral blood) của bệnh nhân SS. IFN là chất điều hoà miễn dịch (immune mediator) quan trọng trong sự kích hoạt đáp ứng miễn dịch và đề kháng virus (viral defense). Thêm vào đó, các nghiên cứu về mối liên quan của bộ gen (genome-wide association studies) gần đây và bản quét các gen quan tâm (candidate gene scans) cho thấy tầm quan trọng của các locus gen trong bệnh sinh của SS, trong đó các gen điều hoà IFN có liên quan đáng kể với SS.
OAS1, kích hoạt bởi IFN, mã hoá cho enzyme kháng virus 2'-5' oligoadenylate synthetase 1 (OAS1). OAS1 là một trong những thành phần quan trọng của hệ miễn dịch (immune system) và có chức năng kháng virus đáng kể. OAS1 giới hạn nhiễm virus bằng cách làm thoái hoá RNA của virus khi kết hợp với RNase L, làm ức chế sự sao chép của virus (viral replication). Có bốn đồng dạng OAS1 được xác định. Tính đa hình đơn nucleotide (single-nucleotide polymorphism, SNP), rs10774671, tại vị trí intron 5 splice acceptor (SAS) của gen OAS1 tác động lên sự sản xuất nhiều đồng dạng OAS1. Alen tham chiếu G tạo ra biến thể 1 (TV1), sản xuất ra đồng dạng OAS1 p46; alen thay thế A thay đổi vị trí SAS, tạo ra 3 biến thể TV2 (p42), TV3 (p48) và TV4 (p44), chúng mã hoá cho các đồng dạng với hoạt tính enzyme thay đổi.
Biến thể SAS, rs10774671, liên quan đến nhiều bệnh tự miễn, bao gồm đáo tháo đường (diabetes) type 1 và đa xơ cứng (multiple sclerosis, MS). Một nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan đáng kể giữa biến thể tại locus OSA1 trên người mắc SS trong dân số châu Âu. Nghiên cứu của Liu và cộng sự (2017) đánh giá tính đa hình (polymorphism) rs10774671 của gen OAS1 trên dân số Trung Quốc gốc Hán. Alen G nhỏ có mối liên quan đáng kể đến giảm nguy cơ mắc SS, SS dương tính với kháng thể SSA (anti-SSA-positive SS) và SS dương tính kháng thể SSA kết hợp nhiễm HBV, vốn không thấy ở bệnh nhân SS âm tính với kháng SSA và HBcAb. Phân tích biểu hiện gen (gene expression) cho thấy alen A tăng nguy cơ có liên quan đến biểu hiện thấp p46 và biểu hiện tăng p42, p44 và p48. Đánh giá chức năng của hoạt tính enzyme phát hiện các đồng dạng (isoform) p42, p44 và p48 giảm khả năng ức chế sao chép (replication) HBV trong các tế bào HepG2 so với đồng dạng p46 bình thường. Dữ liệu của nghiên cứu này chứng minh rằng biến thể chức năng (functional variant), rs10774671, liên quan với nhiễm HBV và SS dương tính kháng thể kháng SSA. Điều này chứng tỏ các cá nhân có chứa alen nguy cơ có thể nhạy cảm với nhiễm HBV và phát triển SS.
MỐI LIÊN QUAN GIỮA LIỆU PHÁP NUCLETOTIDE ĐƠN DẠNG VỚI VIÊM GAN B VÀ SS
Tung và cộng sự (2021) xác định 26.147 người lớn được chẩn đoán nhiễm HBV từ năm 1997 đến 2012 trong cơ sở dữ liệu. Sau đó, 3268 bệnh nhân nhiễm HBV đã từng điều trị bằng liệu pháp nucleotide được chọn cùng với 13.072 người chưa điều trị (nhóm chứng) có cùng tương quan về tuổi và giới. Nguy cơ mắc SS thấp hơn đáng kể trong nhóm điều trị (tỷ lệ mới mắc tích luỹ 15 năm) so với nhóm không điều trị. Phân tích phân tầng đa biến xác định mối liên quan thống nhất giữa liệu pháp nucleotide và giảm nguy cơ mắc SS trong tất cả phân tầng. Dữ liệu từ nghiên cứu này đề xuất rằng nhiễm HBV được điều trị bằng nucleotide có liên quan với nguy cơ thấp mắc SS, gợi ý vai trò tiềm năng của nhiễm HBV trong sự phát triển của SS.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4999293/
Nhận xét