PRIMORDIAL ODONTOGENIC TUMOR: A SYSTEMATIC REVIEW
BƯỚU NGUYÊN THỦY: MỘT TỔNG QUAN HỆ THỐNG
GIỚI THIỆU
Bướu nguyên thủy do răng (primordial odontogenic tumor - POT) được mô tả lần đầu tiên vào năm 2014 và sau đó được đưa vào phân loại bướu vùng đầu cổ của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization - WHO) trong nhóm tân sinh hỗn hợp lành tính (benign mixed neoplasms). Tên gọi này dựa trên khả năng bướu phát triển từ những giai đoạn sớm của quá trình tạo răng (odontogenesis).
 |
| Hình 1. Quá trình tạo răng và đề xuất vị trí là nguồn gốc của bướu nguyên thủy do răng trong giai đoạn phát triển chỏm muộn (late cap) và chuông sớm (early bell). |
Kể từ mô tả lần đầu năm 2014, có tổng cộng 16 ca POT được báo cáo trong y văn, với đặc điểm là một sang thương thấu quang có giới hạn rõ (a well-defined radiolucent lesion) nằm gần thân răng của một răng chưa mọc (unerupted tooth), gây xâm lấn xương (bone expansion), tiêu chân răng (radicular resorption) và di dời răng (tooth displacement) ở nhiều mức độ.
Mục tiêu của tổng quan hệ thống này là thu thập và tổng hợp các dữ liệu hiện có về POT thành một phân tích toàn diện để xác định rõ các đặc điểm lâm sàng-bệnh học (clinico-pathologic features), X-quang (radiologic features) và phân tử (molecular features) của bướu.
PHƯƠNG PHÁP
Nghiên cứu dựa theo bộ hướng dẫn PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses). Thực hiện tìm kiếm trực tuyến các dữ liệu được công bố từ năm 2014 đến tháng 9/2019 trên các nền tảng PubMed/MEDLINE, Cochrane và SpringerLink bằng từ khóa "primordial odontogenic tumor". Tiêu chuẩn chọn vào (inclusion criteria) gồm: (1) các ca POT có đầy đủ thông tin lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch để chẩn đoán xác định (definite diagnosis) theo phân loại bướu do răng (odontogenic tumors) của WHO; (2) nghiên cứu báo cáo ca (case reports) và các nghiên cứu phân tử (molecular studies); (3) ngôn ngữ là tiếng Anh.
KẾT QUẢ
Quá trình tìm kiếm ghi nhận có 277 bài báo, số bài trùng được lược bỏ là 116 bài. Hai nghiên cứu viên đánh giá độc lập các bài báo dựa trên tựa đề và tóm tắt với hệ số kappa là k = 0,76, sau đánh giá đã loại trừ 146 bài. Cuối cùng, chọn được 13 bài tương ứng 16 ca lâm sàng và 3 nghiên cứu phân tử. Các nghiên cứu và báo cáo ca đến từ chín quốc gia (Ai Cập, Ấn Độ, Brazil, Guatemala, Hoa Kỳ, Mexico, Nhật Bản, Philippin và Tây Ban Nha).
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và X-quang
Độ tuổi của bệnh nhân dao động từ 2-19 tuổi, trung bình là 11,6 tuổi. Tỷ lệ nam: nữ (male to femal ratio) là 9: 7 (nam chiếm 56,25%). Tất cả ca lâm sàng đều ở vùng răng sau (posterior region), chủ yếu là hàm dưới (mandible) (87,5%). Tất cả bệnh nhân không có triệu chứng (asymptomatic), dấu hiệu thường gặp nhất là sưng (swelling) và chỉ có 2 trường hợp vô tình phát hiện bướu trên phim X quang.
Về mặt X-quang, tất cả trường hợp có liên quan với ít nhất một răng chưa mọc, phần lớn tổn thương trên phim biểu hiện là vùng thấu quang đơn hốc và giới hạn rõ (unilocular and well-defined radiolucencies), xấp xỉ 1/3 số ca biểu hiện là thấu quang lưỡng hốc (biloculated) hoặc đa hốc (multiloculated). 75% trường hợp có di dời răng (tooth displacement) và 87,5% trường hợp có tiêu chân răng (root resorption). 62,5% trường hợp có liên quan đến răng cối lớn thứ ba (third molar) chưa mọc, tiếp theo là răng cối sữa thứ hai (second deciduous molar). Kích thước (size) tổn thương dao động từ 9 đến 90mm; tuy nhiên, hầu hết >=30mm, với kích thước trung bình là 41mm.
Tất cả trường hợp (ngoại trừ 1 ca điều trị cắt xương hàm dưới một phần [partial mandibulectomy] do chẩn đoán nhầm là u nhầy do răng [odontogenic myxoma]) được điều trị nạo u đơn giản (simple excision/enucleation) và nhổ răng liên quan (extraction of the involved teeth). Không có trường hợp nào tái phát (recurrence), với khoảng thời gian theo dõi dao động từ 3 tháng đến 20 năm.
Đặc điểm đại thể và vi thể của bướu
Về mặt đại thể (macroscopically), POT biểu hiện là một khối đặc đa thùy bóng láng và hơi trắng (solid, multilobulated whitish and glossy mass), không có hốc trống dạng nang (cystic spaces), có vỏ bao (capsule) hoặc ít nhất là có phân cách rõ (well demarcated) với các cấu trúc xung quanh.
Về mặt vi thể (microscopically), POT chứa mô trung mô dạng sợi-nhầy (mesenchymal fibromyxoid tissue) với hình thái tế bào đa dạng (variable cellularity) trong hầu hết trường hợp giống như nhú răng (dental papilla), bao quanh là biểu mô vuông hoặc trụ (cuboidal to columnar epithelium) giống như biểu mô lớp trong của cơ quan men (inner epithelium of the enamel organ). Thỉnh thoảng, có thể bắt gặp những vùng có dạng lưới hình sao trên lớp đáy (suprabasal stellate reticulim-like areas) của biểu mô. Ít nhất, bướu được bao bọc một phần bởi vỏ bao sợi mỏng (thin fibrous capsule) (Hình 2). Biểu mô phủ có khi cuộn (invagination) vào trong trung mô tạo thành các đảo giống u sợi nguyên bào men (ameloblastic fibroma-like islands).
 |
| Hình 2. Đặc điểm vi thể của POT, mẫu nhuộm H&E, lam kỹ thuật số. A: Biểu mô do răng dạng vuông hoặc trụ bao quanh khối trung mô dạng sợi-nhầy. Tế bào dưới lớp biểu mô dày đặc, phân bố mạch máu nhiều. B: Ở độ phóng đại cao hơn, biểu mô nhìn giống nguyên bào men dạng vuông. Vùng tế bào dày đặc (mũi tên) ngay dưới lớp biểu mô nằm kế cận khu vực có phân bố mạch máu dồi dào. |
Trong bướu không có thành phần mô cứng (hard tissues); nhưng có bốn tác giả mô tả các ổ canxi hóa nhỏ (small foci of calcifications) bên trong biểu mô, đặc biệt là ở vùng có dạng lưới tế bào sao. Các khối canxi hóa trong biểu mô này (intraepithelial calcifications) có dạng tròn nhỏ, gồm nhiều lớp đồng tâm (concentric appearance) hay dạng khối cầu (globular appearance). Tuy nhiên, không có bằng chứng cho thấy sự biệt hóa nguyên bào ngà (odontoblastic differentiation) hoặc sự cảm ứng lắng đọng mô cứng của răng (induction of dental hard tissue deposition).
Đặc điểm hóa mô miễn dịch (immunohistochemical features)
Thành phần biểu mô biểu hiện dương tính với CK14, CK19, amelogenin, ameloblastin và dentin sialophosphoprotein precursor (DSPP). Tuy nhiên, các dấu ấn (marker) khác như Glut-1, Vimentin, MOC-31, Caveolin-1, Galectin-3, PITX2, p53, Bax, Bcl-2, Survivin và PTEN biểu hiện dương tính khu trú ở nhiều mức độ.
Thành phần trung mô biểu hiện dương tính mạnh với Vimentin, Syndecan-1, PITX2, Endoglin (CD105), CD34, Cyclin D1, Bax, Bcl-2, Survivin và p53, dương tính trung bình với PTEN, CD90 và DSPP. Chỉ số tăng sinh (proliferation index) đánh giá bằng Ki-67 dưới mức 5%. Phần trung mô dày đặc kế cận biểu mô biểu hiện dương tính mạnh với CD34 và Syndecan-1. Bướu âm tính với BRAF V600E và calretinin.
Đặc điểm phân tử
Đến thời điểm hiện tại, phân tích 151 gene liên quan đến ung thư và 42 gene liên quan đến quá trình tạo răng bằng giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing) chưa phát hiện được bất kỳ đột biến (mutation) nào. Ngoài ra, biểu hiện của các gene liên quan đến quá trình tạo ngà (dentinogenesis-associated genes) như Bglap, Ibsp và Nfic âm tính hoặc rất yếu. DSPP mRNA biểu hiện cao trong POT.
BÀN LUẬN
Với các đặc điểm mô tả như trên (đặc biệt tổn thương liên quan đến thân răng chưa mọc), cần chẩn đoán phân biệt POT với nang thân răng (dentigerous cyst) và u sợi nguyên bào men (ameloblastic fibroma). Trong trường hợp tổn thương đa hốc kèm di dời răng và gây tiêu chân răng, cần chẩn đoán phân biệt với các nang và bướu do răng khác như u nguyên bào men (ameloblastoma), u nhầy do răng (odontogenic myxoma) và nang sừng do răng (odontogenic keratocyst).
Đặc điểm đại thể của POT như mô tả ở trên giúp loại trừ khả năng là u sợi nguyên bào men khi đánh giá bệnh phẩm từ thủ thuật cắt trọn u hoặc u nhầy-sợi do răng (odontogenic myxofibroma) trên mẩu mô sinh thiết cắt (incisional biopsy).
Đặc điểm vi thể của POT như mô tả ở trên giúp chẩn đoán phân biệt về mô bệnh học với u sợi nguyên bào men, bao mầm răng tăng sinh (hyperplastic dental follicle) và u nhầy do răng. Cần thận trọng phân biệt POT và u nhầy do răng để tránh chẩn đoán sai và điều trị quá mức như một trong các ca lâm sàng được báo cáo. Đối với mẩu sinh thiết trọn hay bệnh phẩm lấy trọn bướu, có thể loại trừ u nhầy do răng nếu có sự hiện diện của biểu mô do răng, loại trừ u sợi nguyên bào men nếu không có các dây hoặc đảo biểu mô do răng trong chất nền dạng nhầy giống nhú răng. Biểu mô nguyên bào men trong POT giống với u nguyên bào men dạng đơn nang (unicystic ameloblatoma), tuy nhiên POT biểu hiện là một khối bướu chứ không phải tổn thương dạng nang. Đồng thời, thành phần trung mô dạng sợi-nhầy của POT cũng khác với dạng sợi trong u nguyên bào men. Khác với u răng (odontoma), POT không sản xuất mô cứng của răng và không biệt hóa nguyên bào ngà.
Mặc dù POT không chứa mô cứng của răng, 4 ca lâm sàng có các ổ canxi hóa nhỏ trong lớp biểu mô gợi ý alkaline phosphatase giữ vai trò nào đó trong sự hình thành các ổ canxi hóa này, tương tự ở bướu biểu mô do răng canxi hóa (calcifying epithelial odontogenic tumor).
Về mặt hóa mô miễn dịch, POT biểu hiện chỉ số tăng sinh thấp (<5%) cho thấy đây là một dạng bướu lành tính tăng trưởng chậm (slow-growing benign tumor), nghĩa là tăng sinh tế bào có lẽ không phải là cơ chế chính giúp bướu tăng trưởng và xâm lấn. Ngoài ra, một nghiên cứu cho thấy vùng dưới biểu mô dày đặc tế bào có biểu hiện phân bố mạch máu cao và dương tính với Glut-1 cũng như các dấu ấn kháng chết tế bào theo chương trình (antiapoptotic markers), dữ kiện này gợi ý các tiến trình chuyển hóa, kháng chết tế bào theo chương trình và tạo mạch tham gia chính vào sự tăng trưởng của bướu.
Các đặc điểm hóa mô miễn dịch được mô tả trong POT cũng giống với ở những giai đoạn phát triển sớm của răng bình thường: vùng trung mô dày đặc tế bào ngay dưới biểu mô có vẻ là vùng tăng sinh nhiều nhất và biểu hiện cao Syndecan và CD34; biểu mô biểu hiện CK14, CK18 và CK19, cũng như biểu hiện PITX2 khu trú; biểu mô và trung mô biểu hiện Vimentin giống với thời kỳ đầu hình thành răng gợi ý POT có nguồn gốc trong khoảng tuần thứ 10 đến 20 của quá trình phát triển phôi (embryonal development), tức giai đoạn chỏm (cap stage) đến giai đoạn chuông (bell stage) của mầm răng (tooth germ).
Thực tế, thành phần biểu mô của bướu biểu hiện kiên định CK14 và CK19 trong khi các dấu ấn khác như Vimentin, Amelogenin, Glut-1, MOC-31, Caveolin-1, Galectin-3, PITX2, p53, Bax, Bcl-2, Survivin và PTEN biểu hiện khu trú ở nhiều mức độ. Điều này gợi ý tính biến động của mô bướu, chứa các tế bào ở nhiều giai đoạn trưởng thành và sự chuyển giao giữa các giai đoạn sớm trong quá trình phát triển răng, nhưng chưa có sự cảm ứng quá trình trưởng thành nguyên bào ngà và tạo mô khoáng hóa. Những thông tin này hỗ trợ cho giả thuyết "tính nguyên thủy" của loại bướu này.
Tóm lại, dựa trên các dữ liệu hóa mô miễn dịch và di truyền hiện có, POT là một tân sinh (bướu) do răng lành tính, tiến triển chậm, biểu hiện tỷ lệ tăng sinh thấp và phân bố mạch máu trung bình. Biểu mô bao quanh khối bướu biểu hiện nhiều mức độ trưởng thành, từ dạng hình thái biểu mô men lớp trong đến các vùng trưởng thành nguyên bào men, nhưng không có bằng chứng cho thấy cảm ứng tạo ra mô khoáng hóa. Khu vực dưới biểu mô biểu hiện nhiều loại protein, gợi ý đầy là khu vực có độ hoạt động cao. Hiện chưa xác định được sinh bệnh học của bướu có liên quan đến bất kỳ dạng đột biến gene nào đã biết; tuy nhiên, có sự ức chế hình thành men ngà do điều hòa ngược (downregulation) các gene biểu hiện proteins liên quan với quá trình tạo ngà (dentinogenesis).
Vấn đề quan trọng là cần đánh giá cẩn thận dữ liệu trên từng bệnh nhân, nhất là khảo sát trên mẩu sinh thiết, để tránh nhầm lẫn với các loại bướu xâm lấn khác, dẫn đến chỉ định điều trị quá mức (ví dụ như cắt đoạn xương hàm).
Nhận xét