THE EFFECT OF PLATELET-RICH FIBRIN MEMBRANE IN SURGICAL THERAPY OF MEDICATION-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW

ẢNH HƯỞNG CỦA MÀNG FIBRIN GIÀU TIỂU CẦU TRONG PHẪU THUẬT ĐIỀU TRỊ HOẠI TỬ XƯƠNG HÀM DO THUỐC

Nguồn: https://www.healthysmiles.com.au/wp-content/uploads/2022/01/Use-Of-Platelet-Rich-Fibrin-In-Dentistry.jpg

GIỚI THIỆU

Hoại tử xương hàm do thuốc (medication-related osteonecrosis of the jaw – MRONJ) là một tác dụng phụ (side effect) của các liệu pháp kháng tạo mạch (antiangiogenic therpaies) và chống tiêu xương (antiresorptive therapies) dùng trong điều trị ung thư (oncologic diseases) và loãng xương (osteoporosis). Kể từ mô tả lần đầu, có rất nhiều bài báo và khuyến cáo về chiến lược xử trí MRONJ đã được xuất bản. Tuy nhiên, chưa có phương pháp điều trị nào là hoàn toàn an toàn. Theo dữ liệu quốc tế, khoảng 80% trường hợp phục hồi, tùy theo loại xử trí lâm sàng. Hơn nữa, tần suất tái phát (recurrence) đang gia tăng quá mức. Các khuyến cáo của Hiệp hội Phẫu thuật Miệng và Hàm Mặt Hoa Kỳ (the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons – AAOMS) năm 2009 và 2014 đưa ra các chiến lược xử trí MRONJ, đề xuất liệu pháp bảo tồn (conservative therapy) hoặc bảo tồn kết hợp phẫu thuật (surgery therapy supplemented with conservative treatment) tùy theo giai đoạn hoại tử (stage of necrosis). Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu được công bố đã chứng minh sự thành công của điều trị phẫu thuật ở giai đoạn sớm. Một vài báo cáo cho biết trong tất cả các giai đoạn hoại tử, điều trị phẫu thuật hiệu quả hơn so với điều trị bảo tồn. Nguyên nhân phổ biến nhất của điều trị phẫu thuật không thành công là vết thương hậu phẫu không lành (postoperative wound dehiscence). Do điều trị không thành công và tỷ lệ tái phát cao, ngoài liệu pháp bảo tồn và phẫu thuật, một số phương pháp và liệu pháp bổ trợ như liệu pháp laser mềm (soft laser therapy), liệu pháp oxy cao áp (hyperbaric oxygen therapy) và huyết tương giàu tiểu cầu (platelet-rich plasma – PRF) đang được thử nghiệm. Việc sử dụng fibrin giàu tiểu cầu (PRF) đại diện cho một lựa chọn điều trị thay thế mới trong phẫu thuật răng-xương ổ và hàm mặt (maxillofacial and dentoalveolar surgery). PRF thuộc thế hệ mới của tiểu cầu cô đặc (thrombocyte concentrates). Nền của PRF là một mạng lưới fibrin 3 chiều (3-dimensional fibrin network) đan xen với các tế bào gốc (stem cell), bạch cầu (leukocytes) và tiểu cầu (thrombocytes). PRF cũng chứa nhiều yếu tố tăng trưởng (growth factors), cytokine và protein. Dạng màng (membranous form) của PRF (A-PRF) đã được sử dụng thành công trong một số thủ thuật như nâng xoang (sinus floor augmentation), ghép xương (bone grafting), phẫu thuật chỉnh nha (orthodontic surgery), nhổ răng khôn (third molar extraction) và phẫu thuật tiền phục hình (preprosthetic surgery). 

Mục tiêu của nghiên cứu là so sánh tiên lượng của liệu pháp phẫu thuật bổ sung PRF với tiên lượng của liệu pháp phẫu thuật truyền thống về khả năng lành thương, cải thiện giai đoạn bệnh và tỷ lệ tái phát.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 

Nghiên cứu tuyển chọn những bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật vì hoại tử xương hàm do thuốc chống tiêu xương giai đoạn 2 hoặc 3. Chẩn đoán hoại tử xương hàm do thuốc dựa trên các khuyến cáo của Hiệp hội Phẫu thuật Miệng và Hàm Mặt Hoa Kỳ năm 2009 và 2014. Căn cứ theo thời gian điều trị, chia bệnh nhân thành 2 nhóm. Bệnh nhân trong nhóm đầu tiên (Gr1) được phẫu thuật theo phương pháp truyền thống từ năm 2009 đến 2014, trong khi bệnh nhân ở nhóm thứ hai (Gr2) được phẫu thuật có bổ sung màng PRF từ năm 2015 đến năm 2017. Kết quả được đánh giá dựa trên sự hồi phục của bệnh nhân (patient recovery), cải thiện giai đoạn bệnh (stage improvement) và tỷ lệ tái phát (relapse rate). Thời gian theo dõi tối thiểu là 1 năm.

TÓM TẮT KẾT QUẢ

Nghiên cứu gồm có 101 bệnh nhân: 73 ở Gr1 và 28 ở Gr2. Kết quả ở Gr2 tốt hơn đáng kể so với Gr1: sự hồi phục (P = 0,022), giai đoạn hồi phục (P = 0,005) và tỷ lệ tái phát (P <0,001).

BÀN LUẬN

Các khuyến cáo của AAOMS năm 2009 và 2014 ủng hộ liệu pháp điều trị bảo tồn ở các giai đoạn hoại tử sớm và liệu pháp phẫu thuật chỉ nên ở giai đoạn 3 của bệnh. Ngoài khuyến cáo trên, vài nghiên cứu cũng đưa ra phương thức điều trị bệnh. Nhiều nghiên cứu ghi nhận sự thành công của liệu pháp phẫu thuật ở giai đoạn sớm. Các tác giả đồng ý liệu pháp phẫu thuật có hiệu quả cao hơn so với liệu pháp bảo tồn. Nhiều báo cáo đề xuất phẫu thuật xâm lấn tối thiểu trong điều trị hoại tử. Cả liệu pháp bảo tồn và phẫu thuật đều không thành công 100%. Vì điều này, nhiều thủ thuật bổ sung được thực hiện trong điều trị bệnh.

Cơ chế chính xác về tác động tích cực của PRF đối với tiên lượng MRONJ vẫn chưa được làm rõ. Ruggiero và cộng sự cho rằng tác dụng này là do PRF giúp lành thương xương và niêm mạc. Ảnh hưởng này của PRF có thể đóng một vai trò khác biệt trong cơ chế phát triển và tiến triển của hoại tử xương. Cơ chế bệnh sinh chính xác của MRONJ chưa được xác định đầy đủ. Người ta cho rằng việc giảm tái tạo xương, tạo mạch bất toàn và viêm nhiễm có thể dẫn đến phát triển bệnh. Một mặt, màng PRF đảm bảo tính ổn định cơ học và mặt khác, các thành phần của chúng hoàn thiện và phát huy tác dụng của nhau. Điều này dẫn đến kích thích tạo mạch tại chỗ (local angiogenesis), tái mô hình xương (bone modeling) và điều hòa các cơ chế miễn dịch tại chỗ.

Theo lý thuyết được đa số chấp nhận, giảm tái mô hình xương đóng vai trò quan trọng nhất trong sự phát triển hoại tử xương. Bisphosphonat tích tụ trong chất nền xương và gây độc trực tiếp đối với huỷ cốt bào (osteoclast). Thuốc có hoạt chất denosumab ức chế hoạt động của huỷ cốt bào. Denosumab là một kháng thể đơn dòng ở người (human mônclonal antibody) mà liên kết với chất kích hoạt thụ thể của ligand kB yếu tố nhân (nuclear factor kB ligand - RANKL), do đó ngăn cản RANKL hoạt hóa chất kích hoạt thụ thể kB (RANK), thụ thể của nó nằm trên bề mặt hủy cốt bào. Với lượng liên kết RANK-RANKL giảm, ức chế sự hình thành, chức năng và sự sống còn của huỷ cốt bào làm giảm tiêu xương (bone resorption decrease) và tăng khối lượng xương (bone mass increase). Do đó, 2 loại thuốc này làm giảm quá trình tiêu xương và vì vậy, ức chế quá trình tái mô hình xương và lành thương của xương (bone healing).

Hoại tử do thuốc chỉ xảy ra ở xương hàm. Lý do là vì bản chất giải phẫu đặc biệt của xương hàm trên và xương hàm dưới. Các xương này ở gần môi trường ngoại cảnh và chỉ có lớp niêm mạc miệng mỏng bao phủ, khiến chúng dễ bị chấn thương. Các mô miệng thường xuyên bị nhiễm khuẩn do các bệnh nha chu (periodontal diseases) và quanh chóp răng (periapical diseases). Ngoài ra, điều trị bisphosphonate liên quan đến giảm đáp ứng miễn dịch (decreased immune response).

Gia tăng tái tạo xương (bone tunrover) do sang chấn tại chỗ cũng có thể giải thích tại sao xương hàm rất dễ bị hoại tử. Khi sử dụng màng PRF, các yếu tố tăng trưởng tìm thấy ở các hạt alpha của tiểu cầu được phóng thích và điều hoà các con đường tín hiệu của tế bào gốc trung mô trưởng thành (mature mesenchymal stem cells), tạo cốt bào (osteoblast) và tế bào nội mô (endothelial cell). Chúng làm tăng quá trình tái mô hình xương và sản xuất chất nền gian bào (intercellular matrix). Trong màng PRF, có yếu tố tăng trưởng protein tạo hình xương kích dẫn xương (osteoconductive bone morphogenetic protein growth factor), cũng như các protein khác đóng vai trò trong việc kết dính tế bào và tái mô hình xương.

Các bisphosphonat chứa nitơ ức chế tạo mạch ở liều cao hơn mức sinh lý trong thử nghiệm in vitro thông qua việc giảm sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor – VEGF) và thay đổi sự tăng sinh, di cư và kết dính của các tế bào nội mô. Các chất ức chế tyrosine kinase và kháng thể đơn dòng kháng VEGF có thể góp phần vào sự phát triển của hoại tử xương hàm. Tăng tạo mạch với nhiều vi mạch tại chỗ và tăng cường sự di cư của các tế bào nội mô và biểu mô. Màng PRF có VEGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (basic fibroblast growth factor) và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor).

Hơn nữa, viêm nhiễm (infections and inflammation) có thể dẫn đến sự phát triển của hoại tử xương. Các nghiên cứu đã khảo sát sự hiện diện và hàm lượng của màng sinh học (biofilm) trên bề mặt xương hoại tử và tìm thấy các loài Actinomyces bên trong vùng xương hoại tử; mối liên quan giữa nhổ răng bởi viêm nhiễm do răng và hoại tử xương hàm cũng được phân tích. Mạng lưới fibrin của màng PRF cũng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các cơ chế miễn dịch tại chỗ. Fibrin và các sản phẩm thoái hóa của nó đẩy nhanh cơ chế miễn dịch tại chỗ và kích thích sự di chuyển của tế bào nội mô, cũng như gây ra sự thực bào (phagocytosis) của bạch cầu hạt trung tính và các cơ chế phân hủy enzym nội bào (intracellular enzymatic breakdown mechanism) trong các tế bào miễn dịch.

Màng PRF hỗ trợ lành thương và giảm tỷ lệ tái phát, giúp ngăn chặn hoại tử xương tại chỗ bằng cách giảm tái mô hình xương, làm suy yếu quá trình tạo mạch và ức chế cơ chế miễn dịch. Màng còn ngăn ngừa sự xuất hiện của các biến chứng lành thương. Vết thương hở (open wounds) có thể lành thương thứ phát (heal by secondary intention) trên màng PRF mà không bị lộ xương (bone exposure).

So với các kỹ thuật phẫu thuật truyền thống, liệu pháp phẫu thuật bổ sung màng PRF đã làm tăng đáng kể tỷ lệ hồi phục và cải thiện giai đoạn bệnh, cũng như giảm đáng kể tỷ lệ tái phát trong thời gian theo dõi. Liệu pháp phẫu thuật đạt kết quả tốt hơn khi sử dụng màng PRF. Do đó, theo nghiên cứu này, màng PRF có thể được khuyên dùng như một chất bổ sung cho liệu pháp phẫu thuật bệnh này. Giải thích tác dụng này là do màng PRF hỗ trợ lành thương và có tác dụng ổn định cơ học. Tuy nhiên, cơ chế và tính hiệu quả của các kỹ thuật PRF cần được khảo sát nghiên cứu thêm.

KẾT LUẬN

Ở Gr2, kết quả đạt được tốt hơn đáng kể về cải thiện giai đoạn bệnh, sự hồi phục và tỷ lệ tái phát so với Gr1.

BIÊN DỊCH VIÊN

BS. Trần Nguyễn Bảo Châu

BÀI BÁO GỐC

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31945309/