RISK FACTORS FOR OSTEORADIONECROSIS OF THE JAW IN PATIENTS WITH HEAD AND NECK SQUAMOUS CELL CARCINOMA

CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ HOẠI TỬ XƯƠNG HÀM DO TIA XẠ Ở BỆNH NHÂN CARCINÔM TẾ BÀO GAI VÙNG ĐẦU CỔ

Nguồn: https://www.frontiersin.org/files/Articles/980786/froh-03-980786-HTML/image_m/froh-03-980786-g001.jpg

Đặt vấn đề

Hoại tử xương hàm do tia xạ (osteoradionecrosis of the jaw – ORNJ) là một trong những biến chứng muộn (late complications) nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân carcinôm tế bào gai vùng đầu cổ (head and neck squamous cell carcinoma – HNSCC) được xạ trị (radiation therapy – RT). Mặc dù được mô tả từ năm 1922, nhưng đến nay định nghĩa, cơ chế bệnh sinh (pathogenesis), tần suất mới mắc, các yếu tố nguy cơ (risk factors) và các giai đoạn lâm sàng (clinical staging), các phác đồ điều trị (treatment protocols) ORNJ vẫn cần được nghiên cứu thêm. Tuy chưa thống nhất, ORNJ thường được định nghĩa là một vùng xương đã chiếu xạ bị lộ không lành thương trong khoảng thời gian 3-6 tháng và không có khối u tái phát tại chỗ. Chứng cứ hình ảnh học (radiological evidence) của hoại tử xương trong mô đích cũng rất quan trọng để chẩn đoán và phân loại mức độ nghiêm trọng của ORNJ. Một số yếu tố nguy cơ của ORNJ đã được báo cáo, gồm các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, khối u và loại hình điều trị.

Tần suất mới mắc của ORNJ dao động rộng tuỳ theo thời kỳ khảo sát. Tần suất mới mắc ORNJ giảm trong thời gian gần đây, từ khoảng 20% cách đây vài thập kỷ xuống 4–8%. Xu hướng này có thể là nhờ những cải tiến trong kỹ thuật xạ trị, như xạ trị điều biến liều (intensity-modulated radioatherapy – IMRT). Một số báo cáo đã chỉ ra xu hướng về tỷ lệ các biến chứng liên quan đến xương hàm ở những bệnh nhân được IMRT so với những bệnh nhân xạ trị định hình tia không gian 3 chiều (3-dimensional conformal radiotherapy – 3D-CRT). Ngược lại, không thấy giảm tỷ lệ ORNJ dài hạn sau IMRT trong trường hợp không có nỗ lực giảm thể tích xương hàm khi dùng liều cao tối ưu hoá kế hoạch IMRT. Do đó, cần xác định ngưỡng thể tích-liều (dose-volumetric threshold) của xương hàm để tối ưu hóa kế hoạch IMRT nhằm giảm tần suất mới mắc ORNJ. Tuy nhiên, hầu như chưa có nghiên cứu báo cáo mối tương quan giữa thể tích-liều xạ trị của xương hàm được chiếu xạ và ngưỡng thể tích-liều ORNJ vẫn chưa được xác định rõ ràng.

Mục tiêu của nghiên cứu này là xác định các yếu tố nguy cơ của ORNJ ở bệnh nhân HNSCC trong thời kỳ hiện đại, gồm cả IMRT. Trong số các yếu tố liên quan đến điều trị, các thông số biểu đồ thể tích-liều (dose-volume histogram – DVH) của xương hàm được đánh giá chuyên sâu với mục tiêu đạt được các giới hạn liều tối ưu của xương hàm và hướng dẫn xây dựng mục tiêu lên kế hoạch trong tương lai.

Phương pháp

Lựa chọn bệnh nhân

Tổng số 616 bệnh nhân được xạ trị triệt để (definitive-intent RT) hoặc xạ trị hậu phẫu (postoperative RT) vùng đầu cổ từ tháng 1 năm 2008 đến tháng 8 năm 2018 tại cơ sở của chúng tôi được đưa vào phân tích hồi cứu này. Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án (medical record) của bệnh nhân với các tiêu chí như sau: trên 20 tuổi, xác nhận mô học là carcinôm tế bào gai, thời gian theo dõi ít nhất 3 tháng sau xạ trị, hoàn thành liều xạ trị theo kế hoạch, không có xạ trị vùng đầu cổ trước đó và có đầy đủ dữ liệu kế hoạch xạ trị để đánh giá liều xạ đến xương hàm. Trong nghiên cứu này, HNSCC bao gồm ung thư tỵ hầu (nasopharyngeal cancer), ung thư khẩu hầu (oropharyngeal cancer), ung thư hạ hầu (hypopharyngeal cancer), ung thư hốc miệng (oral cancer) và di căn hạch cổ (cervical lymph node metastases) từ các khối u nguyên phát không rõ. Bệnh nhân ung thư thanh quản (laryngeal cancer) không được đưa vào nghiên cứu này vì trường chiếu xạ (radiation field) của ung thư thanh quản T1-2N0 nằm hoàn toàn bên ngoài hàm.

Bệnh nhân được điều trị bằng 3D-CRT (từ 2008 đến 2014) hoặc IMRT (từ 2014 đến 2018). Mô phỏng bằng cắt lớp điện toán (computed tomography – CT) được tiến hành trên bệnh nhân đã cố định bằng mặt nạ nhựa nhiệt dẻo (thermoplastic mask). Điều trị IMRT thường gồm xạ trị điều biến thể tích bằng cách sử dụng kỹ thuật liều tăng cường tích hợp đồng thời (SIB-VMAT). Nói chung, 69,96 hoặc 70 Gy (chiếu 2,12 Gy hoặc 2 Gy mỗi lần) được chỉ định cho xạ trị triệt để, 50–60 Gy (chiếu 2 Gy mỗi lần) được chỉ định cho xạ trị hậu phẫu ở bệnh nhân có những đặc điểm nguy cơ thấp, và 66 Gy (chiếu 2 Gy mỗi lần) được chỉ định cho xạ trị hậu phẫu ở bệnh nhân có những đặc điểm nguy cơ cao. Không xem xét liều lượng đến xương hàm khi lập kế hoạch xạ trị. Nhìn chung, sử dụng cisplatin mỗi ba tuần (liều 80–100 mg/m2) để hóa xạ trị đồng thời (concurrent chemoradiotherapy) là một phần của cả liệu pháp điều trị triệt để và hậu phẫu, trong khi một vài bệnh nhân được dùng cetuximab đồng thời, nếu thích hợp. Các phác đồ hỗ trợ sử dụng cho một số ít bệnh nhân, nếu cần, bao gồm docetaxel và/hoặc fluorouracil. Trước điều trị, bác sĩ Phẫu thuật Hàm mặt sẽ dựa trên các yếu tố nguy cơ để đánh giá và can thiệp nha khoa cho bệnh nhân bao gồm cả nhổ răng.

Theo dõi bệnh nhân

Sau xạ trị, bác sĩ xạ trị và bác sĩ phẫu thuật đầu cổ sử dụng nội soi thanh quản bằng video (video laryngoscope) để đánh giá tất cả bệnh nhân hằng tháng trong năm đầu tiên, 2 tháng một lần trong 2 năm tiếp theo và 3 tháng một lần trong tổng số ít nhất 5 năm tiếp theo. Chăm sóc răng miệng và thăm khám nha khoa cho bệnh nhân mỗi 3 và 6 tháng và 1, 1,5 và 2 năm sau xạ trị tại Khoa Phẫu thuật Hàm Mặt của bệnh viện chúng tôi. Các triệu chứng vùng miệng như đau, cứng khít hàm và nhiễm trùng sẽ được ghi lại trong thời gian theo dõi và điều trị bảo tồn ban đầu. Tuy nhiên, khi các triệu chứng không giảm thì xem xét nhổ răng nếu đây là phương án điều trị duy nhất.

Định nghĩa ORNJ

ORNJ được định nghĩa là vùng xương hoại tử lộ ra trên lâm sàng (clinically exposed necrotic bone) xuất hiện tại vùng chiếu xạ (radiation field) trong thời gian 3 tháng và/hoặc cần điều trị bằng can thiệp phẫu thuật hoặc liệu pháp oxy cao áp (HBO) mà không có bằng chứng khối u tái phát (tumor recurrence). Ngoài ra còn có một phân nhóm ORNJ có biểu hiện lâm sàng là niêm mạc còn nguyên vẹn và chứng cứ hình ảnh học gồm cả chứng cứ từ CT. Chúng tôi thu nhận cả hai phân nhóm trong nghiên cứu này. ORNJ được phân độ theo Tiêu chuẩn thuật ngữ thông dụng đối với các biến cố bất lợi phiên bản 5.0 (CTCAE). Các phân độ của ORNJ, như được định nghĩa và phân loại theo CTCAE phiên bản 5.0, bao gồm grad 1: không triệu chứng (asymptomatic); chỉ quan sát lâm sàng hoặc chẩn đoán; không cần can thiệp; grad 2: có triệu chứng (symptomatic); cần điều trị thuốc (ví dụ, thuốc bôi tại chỗ); bị hạn chế khi thực hiện các hoạt động sinh hoạt hằng ngày (ADLs); grad 3: có triệu chứng nghiêm trọng (severe symptoms); bị hạn chế khi thực hiện các ADL tự chăm sóc bản thân; chỉ định can thiệp phẫu thuật chọn lọc; grad 4: hậu quả nguy hiểm đến tính mạng (life-threatening consequences); cần can thiệp khẩn cấp; và grad 5: tử vong (death). Nghiên cứu này đánh giá những bệnh nhân có ORNJ grad ≥2.

Yếu tố nguy cơ tiềm ẩn của ORNJ

Các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn của ORNJ bao gồm các biến số liên quan đến bệnh nhân (tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, tiền sử sử dụng thức uống chứa cồn, bệnh nền đái tháo đường, thể trạng, đánh giá nha khoa trước xạ trị, nhổ răng trước và sau xạ trị); các biến số liên quan đến khối u (vị trí khối u nguyên phát, giai đoạn T, tình trạng hạch); và các biến số liên quan đến điều trị (phẫu thuật trước xạ trị, phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị, hóa trị bổ túc hoặc đồng thời, kỹ thuật xạ trị) và các thông số DVH của xương hàm.

Phân tích DVH của xương hàm

Mỗi nghiên cứu viên sẽ tô viền xương hàm dưới cho mỗi kế hoạch (Hình 1), và tạo ra các thông số DVH. Thể tích tương đối (relative volume) của xương hàm tiếp xúc với liều xạ từ 10 đến 70 Gy với gia số 10 Gy (V10–70) được xem xét như là các thông số đo liều xạ trị. Phân tích DVH cá nhân liên quan đến vị trí của ORNJ cũng được tiến hành. Liều tối đa cho xương hàm (Dmax), liều trung bình cho xương hàm (Dmean) và liều cho 2 cc vào xương hàm (D2cc) đã được xem xét để phân tích DVH riêng lẻ. Vị trí ORNJ được xem xét từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân. Tất cả các phân tích DVH được thực hiện bằng máy Velocity (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, USA).

Phân tích thống kê

Nhằm so sánh các đặc điểm liên quan đến bệnh nhân và điều trị trong các nhóm có và không có ORNJ, sử dụng kiểm định Fisher’s để so sánh phân phối của các biến phân loại và kiểm định t để so sánh phân phối của các biến liên tục. Phép kiểm Mann – Whitney U được sử dụng để so sánh các bệnh nhân về sự hiện diện của ORNJ (có với không có), kỹ thuật xạ trị (3D CRT so với IMRT) và vị trí khối u nguyên phát (ung thư khẩu hầu/ung thư hốc miệng so với những người khác) trong thông số DVH (V10– 70). Các điểm giới hạn cho các thông số DVH được lựa chọn dựa trên tiêu chí thông tin Akaike (AIC) đối với sự phát triển của ORNJ. AIC dựa trên sự phù hợp trong mẫu để ước tính khả năng xảy ra của một mô hình trong việc dự đoán các giá trị trong tương lai; mô hình tốt nhất là mô hình có giá trị AIC tối thiểu trong số tất cả các mô hình khác. Các mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox đơn biến và đa biến được sử dụng để đánh giá các yếu tố liên quan đến bệnh nhân và điều trị cùng với sự phát triển của ORNJ. Các yếu tố có ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến đã được đưa vào phân tích đa biến. Tỷ lệ mới mắc tích lũy được ước tính bằng phương pháp Kaplan-Meier và kiểm tra xếp hạng logarít để so sánh các đường cong tỷ lệ mới mắc tích lũy. Thời gian theo dõi được tính từ ngày cuối cùng của RT cho đến lần tái khám gần đây nhất tại cơ sở của chúng tôi hoặc ngày qua đời. Thời gian phát triển ORNJ được tính từ ngày cuối cùng của RT cho đến ngày ORNJ xuất hiện. Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bằng EZR (Trung tâm Y tế Saitama, Đại học Y Jichi, Saitama, Nhật Bản), là giao diện người dùng đồ họa cho R (The R Foundation for Statistical computing, Vienna, Austria)]. Ý nghĩa thống kê được xác định là giá trị p từ 0,05 trở xuống.

Kết quả

Các đặc điểm liên quan đến bệnh nhân và điều trị

Tổng số 616 bệnh nhân được nghiên cứu với thời gian theo dõi trung bình là 40 tháng (khoảng 3–145 tháng). ORNJ phát triển ở 46 bệnh nhân (7,5%) tại 47 vị trí của xương hàm và thời gian trung vị để phát triển ORNJ là 27 tháng (dao động từ 2–127 tháng). Các đặc điểm liên quan đến bệnh nhân và điều trị của bệnh nhân mắc và không mắc ORNJ được tóm tắt trong Bảng 1. ORNJ thường gặp ở những bệnh nhân có khối u nguyên phát ở khẩu hầu hoặc khoang miệng hơn (p <0,0001), cũng như ở bệnh nhân đã trải qua nhổ răng sau xạ trị (p <0,0001) và hóa trị đồng thời (p = 0,0121).

Tổng cộng có 83% trong số 47 vị trí ORNJ nằm ở cành ngang xương hàm dưới, 43% nằm ở góc hàm hoặc cành lên và 11% ở vùng cằm; ORNJ không xuất hiện ở mỏm/đầu lồi cầu hoặc mỏm vẹt. 16 vị trí ORNJ có sự chồng lắp ở nhiều vị trí của xương hàm.

Trong số 47 vị trí ORNJ, 41 vị trí (87%) xuất hiện lộ xương và 15 vị trí (32%) có lỗ dò ra da (cutaneous fistula). 10 vị trí (21%) có cả lộ xương và lỗ dò ra da.

46 vị trí ORNJ được đánh giá qua CT scan. Trên CT, 38 vị trí (83%) có phá hủy vỏ xương, 32 vị trí (70%) mất bè xương xốp (loss of spongiosa trabeculation) và 12 vị trí (26%) có gãy xương bệnh lý (pathological fracture).

Trong số 46 bệnh nhân ORNJ, 22 bệnh nhân (47%) có CTCAE grad 2, 23 (49%) grad 3 và 2 (4%) ORNJ grad 4.

Về điều trị ORNJ, tất cả bệnh nhân được điều trị bảo tồn (conservative management), 4 bệnh nhân (9%) được HBO và 21 (46%) được điều trị bằng phẫu thuật.

Trong số bốn bệnh nhân được điều trị bằng HBO, 2 bệnh nhân được phẫu thuật hỗ trợ để kiểm soát ORNJ. Tại thời điểm phân tích, bệnh đã được chữa khỏi hoặc ổn định ở 42 (91%) trong số 46 bệnh nhân. Trong số 46 bệnh nhân ORNJ, 1 bệnh nhân (2%) có tiền sử điều trị bisphosphonate.

Đánh giá sự phân bố liều xạ tại vị trí ORNJ cụ thể

Một đánh giá về sự phân bố liều xạ ở 47 vị trí ORNJ cho thấy Dmax trung vị cho các vùng ORNJ là 68,5 Gy (dao động từ 48,4–77,2 Gy), D2cc trung vị là 62,7 Gy (dao động từ 10,8–75,3 Gy) và Dmean trung vị là 62,6 Gy (dao động từ 24,4–73,3 Gy).

So sánh đo liều xạ của xương hàm được chiếu xạ

Giữa những bệnh nhân mắc và không mắc ORNJ có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong khoảng V30 đến V70 của xương hàm khi sử dụng kiểm định phi tham số. Sự khác biệt ở V60 là đáng kể nhất (12,16% so với 35,31%, p <0,0001). Khi so sánh bệnh nhân được điều trị bằng 3D-CRT và IMRT, giá trị V40–70 cao hơn đáng kể với 3D-CRT, trong khi giá trị V10–20 cao hơn đáng kể với IMRT. Khi so sánh vị trí khối u nguyên phát, tất cả các thông số DVH (V10–70) trong các trường hợp ung thư hốc miệng hoặc ung thư khẩu hầu cao hơn đáng kể so với các trường hợp ung thư vị trí nguyên phát khác.

Giá trị ngưỡng của các thông số DVH

Để xác định giá trị ngưỡng tối ưu của các thông số DVH (V10– 70) xương hàm để so sánh giữa nhóm mắc ORNJ và nhóm không mắc ORNJ, giá trị AIC được tính toán cho từng thông số DVH này. Giá trị AIC thấp nhất ở V60 trong khoảng V10–70. Giá trị AIC thấp nhất khi V60 của xương hàm phân chia ở giá trị 14%. Do đó, giá trị V60 tại 14% được quyết định là giá trị ngưỡng.

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến sự phát triển của ORNJ

Phân tích đơn biến cho thấy nguy cơ ORNJ tăng đáng kể liên quan đến vị trí khối u nguyên phát, phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị, nhổ răng sau xạ trị và V60> 14%. Các phân tích đa biến được thực hiện với vị trí khối u nguyên phát (ung thư khẩu hầu / ung thư hốc miệng so với các ung thư), phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị, nhổ răng sau xạ trị và V60> 14% (Bảng 4). V60>14% có ý nghĩa thống kê (p = 0,0065) như một thông số đo liều trong các mô hình đa biến. Vị trí khối u nguyên phát cũng có ý nghĩa thống kê (p = 0,0059) như một yếu tố không liên quan đến liều xạ. Các đường cong tỷ lệ mới mắc tích lũy cho ORNJ, phân tầng theo V60, vị trí khối u nguyên phát, phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị và nhổ răng sau xạ trị được thể hiện trong Hình 3. Tỷ lệ mới mắc tích lũy trong 3 năm của ORNJ là 2,5% ở bệnh nhân có V60≤ 14% và 8,6% ở những người có V60> 14% (p <0,0001). Tỷ lệ mới mắc tích lũy của ORNJ trong 3 năm là 9,3% ở những bệnh nhân bị ung thư khẩu hầu hoặc ung thư hốc miệng và 1,4% ở những bệnh nhân bị ung thư khác (p <0,0001). Tỷ lệ mới mắc tích lũy của ORNJ trong 3 năm là 13,8% ở những bệnh nhân phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị và 4,9% ở những bệnh nhân không phẫu thuật (p = 0,0045), và 6,6% ở những bệnh nhân nhổ răng sau xạ trị và 5,4% ở những bệnh nhân không nhổ răng (p = 0,032).

Bàn luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh nhân, khối u và điều trị ảnh hưởng đến sự phát triển ORNJ và nhận thấy rằng V60> 14% và ung thư khẩu hầu hoặc ung thư hốc miệng là các yếu tố nguy cơ cao nhất.

ORNJ là một trong những biến chứng muộn nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân HNSCC xạ trị. Với sự phổ biến của lập kế hoạch IMRT, các đánh giá đo liều lượng của xương hàm hiện được thực hiện để giảm nguy cơ ORNJ. Trong các nghiên cứu trước đây, nguy cơ ORNJ tăng lên đáng kể ở những bệnh nhân được xạ trị liều cao (> 60–75 Gy) vùng xương hàm. Chen và cộng sự nhận thấy tổng liều chiếu xạ tới vị trí bướu nguyên phát ≥75 Gy là một yếu tố độc lập liên quan đến ORNJ ở 1692 bệnh nhân ung thư hốc miệng. Tương tự, Chang và cộng sự đã chứng minh liều chiếu xạ ≥70 Gy là yếu tố tiên đoán cho ORNJ. Gomez và cộng sự chứng minh liều tối đa >70 Gy và liều trung bình >40 Gy có liên quan đến tăng tỷ lệ biến cố nha khoa và nhổ răng về sau, trong khi Aarup-Kristensen và cộng sự báo cáo liều trung bình có liên quan đáng kể đến sự phát triển ORNJ. Tsai và cộng sự, và Caparrotti và cộng sự đề xuất rằng việc giảm thiểu V50 và V60 liên quan đến giảm tỷ lệ phát triển ORNJ ở bệnh nhân ung thư khẩu hầu khi thực hiện nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp. Nhóm làm việc về triệu chứng ung thư đầu cổ MD Anderson cho thấy hầu hết bệnh nhân ORNJ có V44≥42% và V58≥25% ở bệnh nhân ung thư khẩu hầu bằng cách sử dụng phân tích RPA trong nghiên cứu bệnh chứng bắt cặp. Trong nghiên cứu hiện tại, các giá trị của một loạt các thông số DVH, từ V30 đến V70, đều cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân mắc ORNJ so với những người không mắc. Trong loạt nghiên cứu với một phổ rộng HNSCC,, chúng tôi xác định V60> 14% là một yếu tố nguy cơ cao của ORNJ qua cả phân tích đơn biến và đa biến. Dữ kiện này có lẽ giúp giảm nguy cơ ORNJ trong điều trị thường quy. Giá trị ngưỡng của V60 dường như thấp hơn so với báo cáo của Nhóm làm việc về triệu chứng ung thư đầu cổ MD Anderson (V58≥25%) do nghiên cứu chọn lựa các quần thể khác nhau. Trong việc đánh giá các vị trí ORNJ cụ thể, Owosho và cộng sự đã chứng minh 96% tất cả vị trí ORNJ cụ thể của xương hàm nhận được hơn 60 Gy với Dmax trung vị là 69,9 Gy (dao động từ 44,3–80,9 Gy) cùng Dmean trung vị là 57,4 Gy (dao động từ 28,2–74,6 Gy) [13 ]. Kết quả của chúng tôi cũng cho thấy Dmax trung vị cho các vùng ORNJ là 68,5 Gy và Dmean trung vị là 62,6 Gy, phù hợp với kết quả của Owosho và cộng sự.

Vị trí khối u nguyên phát được xem là một yếu tố nguy cơ phát triển ORNJ, vì nó đại diện cho mốc giải phẫu tại vị trí chiếu xạ. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy vị trí khối u nguyên phát là một trong những yếu tố quan trọng nhất liên quan đến sự phát triển ORNJ. Bệnh nhân mắc ung thư hốc miệng hoặc ung thư khẩu hầu có nguy cơ mắc ORNJ cao gấp 4,1 lần so với những bệnh nhân ung thư khác. Sự khác biệt tương tự với tần suất xuất hiện tương đối của các bệnh khác, dựa theo vị trí khối u, đã được báo cáo trong tài liệu. Ở những bệnh nhân có khối u trong khoang miệng hoặc khẩu hầu, ít nhất một phần xương hàm được chiếu xạ liều cao. Thực tế, chúng tôi nhận thấy thể tích xương hàm được chiếu xạ cao hơn trong khoang miệng hoặc khẩu hầu so với các vị trí khối u khác (Bảng 2). Chúng tôi khuyến cáo nên xem xương hàm là một cơ quan có nguy cơ trong quá trình lập kế hoạch điều trị IMRT, và thực hiện tối ưu hóa IMRT nhằm giảm V60 của xương hàm thấp hơn 14% mà không ảnh hưởng đến sự ngăn chặn khối u, đặc biệt là trong điều trị bệnh nhân ung thư khẩu hầu và hốc miệng.

Tỷ lệ mới mắc ORNJ hiện nay đang giảm; điều này có thể do những cải thiện trong việc xác định tỷ lệ các yếu tố nguy cơ liên quan và các kỹ thuật xạ trị được áp dụng. Ở nghiên cứu này, 7,5% bệnh nhân HNSCC xạ trị mắc ORNJ trong thời gian theo dõi, phù hợp với các nghiên cứu gần đây. Nhìn chung, tỷ lệ ORNJ dao động mạnh theo y văn; giá trị này cao tới 56% trong những thập kỷ trước nhưng đã giảm xuống còn 4–8% gần đây. Một trong những lý do giải thích cho sự giảm tỷ lệ mới mắc ORNJ liên tục này là việc ứng dụng IMRT, với khả năng cho phép tỷ lệ giữ lại mô bình thường cao hơn. Trong một nghiên cứu Giám sát, Dịch tễ học và Kết quả cuối cùng-Medicare, một xu hướng giảm tỷ lệ biến chứng xương hàm ở những người được IMRT so với 3D-CRT (14,0% so với 17,3%, p = 0,064). Tương tự, Moon và cộng sự đã chứng minh tỷ lệ ORNJ thấp hơn đáng kể khi sử dụng IMRT (4,0% so với 19%, p = 0,01) trong một nghiên cứu bao gồm 252 bệnh nhân ung thư khẩu hầu và ung thư hốc miệng. Tuy nhiên, Maesschalck và cộng sự không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ ORNJ giữa bệnh nhân được điều trị bằng IMRT so với 3D-CRT (10% so với 11%); trên thực tế, nguy cơ tỷ lệ mới mắc tích lũy trong 3 năm cao hơn ở những bệnh nhân được IMRT (8,9% so với 4,8%, p = 0,03). Mặc dù nghiên cứu hiện tại không cho thấy IMRT vượt trội hơn 3D-CRT trong ngăn ngừa ORNJ, nhưng rất khó để kết luận rằng không có sự khác biệt giữa hai phương pháp này. Có thể xem xét một vài lý do sau. Một là thời gian theo dõi và liều lượng trên mỗi lần chiếu là hoàn toàn khác nhau đối với cả hai phương pháp. Các lý do khác là liều lượng đến xương hàm không hạn chế trong lập kế hoạch IMRT và việc giảm các tổn thương liều cao đến xương hàm là không đầy đủ ở những bệnh nhân được điều trị IMRT. Chúng tôi tin rằng sử dụng IMRT góp phần ngăn ngừa ORNJ; chúng tôi sẽ áp dụng liệu trình giảm V60 của xương hàm xuống dưới 14% trong các phương pháp IMRT.

Nhổ răng sau xạ trị được công nhận là một yếu tố nguy cơ cho ORNJ liên quan đến bệnh nhân. Một tổng quan hệ thống báo cáo tỷ lệ mới mắc ORNJ sau nhổ răng ở bệnh nhân được chiếu xạ là 7%. Wang và cộng sự cho rằng nhổ răng sau xạ trị có liên quan đến nguy cơ ORNJ tăng dần đạt đỉnh sau 4–5 năm. Sức khỏe răng miệng kém cũng được coi là một yếu tố nguy cơ phát triển ORNJ. Vẫn chưa rõ nhổ răng trước điều trị có làm giảm tỷ lệ ORNJ hay không. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhổ răng trước xạ trị được thực hiện để tránh nguy cơ ORNJ. Trong một phân tích tổng hợp trước đây, những bệnh nhân được nhổ răng trước xạ trị có tỷ lệ ORNJ thấp khoảng 4,16%. Khuyến cáo khoảng thời gian giữa giai đoạn nhổ răng trước xạ và chiếu xạ là 10-14 ngày. Muraki và cộng sự báo cáo các can thiệp nha khoa, bao gồm kiểm tra răng miệng, nhổ răng dự phòng và duy trì vệ sinh răng miệng tốt trước và sau xạ trị đều có tác dụng ngăn ngừa sự phát triển ORNJ. Nên nỗ lực để ngăn ngừa việc nhổ răng sau xạ trị cả trước và sau xạ trị.

Phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị là một yếu tố nguy cơ mắc ORNJ khác liên quan đến điều trị. Phẫu thuật xương hàm dưới thường được yêu cầu trong quá trình cắt bỏ các khối u vùng miệng kế cận hoặc thâm nhiễm vào xương hàm dưới. Phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị là một yếu tố nguy cơ liên quan đến sự xuất hiện của ORNJ trong phân tích đơn biến của chúng tôi (p = 0,0055); tuy nhiên, ảnh hưởng của nó không đáng kể trong phân tích đa biến. Chen và cộng sự báo cáo rằng những bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt đoạn xương hàm dưới có tỷ lệ ORNJ cao hơn so với những người không phẫu thuật và những bệnh nhân được nạo vét u hoặc cắt bán phần xương hàm dưới. Chúng tôi tin rằng quy mô và kỹ thuật phẫu thuật được sử dụng cũng rất quan trọng khi xem xét ORNJ. Tuy nhiên, chỉ có 51 trường hợp điều trị phẫu thuật xương hàm dưới trước xạ trị được đưa vào nghiên cứu này, vì vậy cần đánh giá thêm nhiều trường hợp hơn.

Cùng với xạ trị, hóa trị đồng thời giúp kiểm soát tại chỗ tốt và tăng tỷ lệ sống còn chung, mặc dù đôi khi nó làm tăng tỷ lệ ngộ độc muộn. Vẫn chưa rõ hóa trị đồng thời có làm tăng nguy cơ ORNJ hay không. Reuther và cộng sự quan sát thấy ORNJ xuất hiện sớm khi hóa trị và xạ trị đồng thời. Ngược lại, Glanzmann và cộng sự, và Wang và cộng sự không quan sát thấy nguy cơ ORNJ tăng cao khi hóa trị. Trong nghiên cứu hiện tại, hóa trị đồng thời có ảnh hưởng đáng kể (p = 0.051) trong phân tích đơn biến. Do vậy, cần chú ý đến sự phát triển của ORNJ ở những bệnh nhân hóa xạ trị đồng thời.

Trong nghiên cứu này, phần cành ngang (83%) và góc hàm hoặc cành cao (43%) xương hàm dưới là những vị trí thường gặp của ORNJ. Nguyên nhân có thể là do khối u nguyên phát thường nằm gần cành ngang và góc hàm của xương hàm dưới ở bệnh nhân ung thư khẩu hầu hoặc ung thư hốc miệng và vùng chiếu xạ liều cao. Máu cung cấp cho vỏ xương hàm dưới được xem là một yếu tố quan trọng giúp tái tạo xương. Bởi vì vỏ xương cành ngang xương hàm dưới được cung cấp dinh dưỡng chủ yếu nhờ lưu lượng máu từ màng xương, nên thiếu cung cấp máu có thể là nguyên nhân gây ra ORNJ ở cành ngang xương hàm dưới.

Nghiên cứu này có một số hạn chế. Đầu tiên, do tính chất hồi cứu, chúng tôi không đo lường được các biến số gây nhiễu và không thể tính đến các sai lệch lựa chọn tiềm ẩn trong phân tích. Thứ hai, chúng tôi không có dữ liệu về tình trạng vệ sinh răng miệng của bệnh nhân vốn có thể góp phần vào sự phát triển ORNJ. Tuy nhiên, chúng tôi sử dụng dữ liệu về nhổ răng trước và sau xạ trị làm đại diện. Ngoài ra, do thiết kế nghiên cứu, không thể cùng một bác sĩ lâm sàng đánh giá riêng lẻ cho mỗi răng trước và sau xạ trị và tiêu chuẩn hóa chỉ định nhổ răng. Thứ ba, tỷ lệ khô miệng sau xạ trị không được đo lường trong nghiên cứu này, mặc dù chiếu xạ tuyến nước bọt có thể ảnh hưởng đến nguy cơ khô miệng và ORNJ. Thứ tư, trong số bệnh nhân ORNJ, chỉ có một bệnh nhân (2%) có tiền sử điều trị bisphosphonate. Những bệnh nhân dùng bisphosphonate nên được loại trừ vì có thể có sự chồng chéo giữa hoại tử xương hàm do thuốc (MRONJ) và ORNJ. Tuy nhiên vì chỉ có một trường hợp trong nghiên cứu (n = 1; 2%) được điều trị bằng bisphosphonat, nên chúng tôi không loại trừ trường hợp này khỏi các phân tích của mình. Cuối cùng, những bệnh nhân được khám đều được điều trị tại một cơ sở duy nhất. Ngoài ra, quy mô mà nghiên cứu có thể khái quát hóa cho toàn bộ dân số còn hạn chế. Tuy nhiên, nghiên cứu này là báo cáo đầu tiên về mối tương quan giữa liều- thể tích xạ trị của xương hàm dưới được chiếu xạ trong một phạm vi rộng của HNSCC và đáng được xem xét trong thực hành hằng ngày. Cần nghiên cứu tiến cứu bổ sung với thời gian theo dõi lâu hơn để xác nhận đề xuất của chúng tôi.

Kết luận

V60> 14% và ung thư khẩu hầu hoặc ung thư hốc miệng được xác định là các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối với sự phát triển ORNJ trong các phân tích đơn biến và đa biến. Kết quả này có thể giúp ích trong việc đưa ra quyết định sử dụng liệu pháp xạ trị điều trị ung thư đầu cổ và do đó, V60> 14% dường như hữu ích trong lập kế hoạch IMRT hằng ngày nhằm giảm nguy cơ phát triển ORNJ.

Tìm kiếm Blog này

Talk with Harry