OSTEOPOROSIS MEDICATIONS AND MEDICATION-RELATED OSTEONECROSIS OF THE JAW
THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÃNG XƯƠNG VÀ
HOẠI TỬ XƯƠNG HÀM DO THUỐC
Loãng xương (Osteoporosis)
Loãng xương là bệnh xương phổ biến nhất ở người, đặc trưng bởi khối lượng xương thấp, cấu trúc xương bị gián đoạn và nguy cơ gãy tăng. Dựa trên dữ liệu Điều tra Sức khỏe và Dinh dưỡng Quốc gia III (NHANES III), Quỹ Loãng xương Quốc gia năm 2014 ước tính có hơn 9,9 nghìn người Mỹ bị loãng xương. Loãng xương gây ra hơn 1,5 nghìn ca gãy xương mỗi năm tại Hoa Kỳ, phần lớn trong đó xảy ra ở phụ nữ sau mãn kinh (postmenopausal women).
Thuốc điều trị loãng xương (Osteoporosis Medications)
Quá trình tái mô hình xương (bone remodeling) dựa trên sự cân bằng giữa hoạt động của hủy cốt bào (các tế bào tiêu xương) và tạo cốt bào (các tế bào tạo xương). Các thuốc chống hủy xương (antiresorptive agents) ngăn chặn quá trình hủy xương bằng cách gắn vào các vị trí hoạt động của quá trình tái mô hình xương và ức chế hủy cốt bào (osteoclast).
Có ba nhóm thuốc với đặc tính chống hủy xương được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) phê duyệt để sử dụng trong loãng xương: bisphosphonates, thuốc ức chế RANKL (chất kích hoạt thụ thể đối với phối tử hạt nhân-kappa B) và chất ức chế sclerostin. Bisphosphonates (ví dụ: alendronat natri, ibandronat natri, natri tăng natri và axit zoledronic) được FDA phê duyệt để điều trị hoặc dự phòng loãng xương sau mãn kinh ở phụ nữ, loãng xương ở nam giới hoặc loãng xương liên quan đến dược trị liệu (ví dụ, corticosteroid, Phụ lục Bảng 1); một số cũng được phê duyệt trong phác đồ chuyên sâu hơn, liều cao hơn, đường tĩnh mạch để điều trị tăng calci máu trong di căn xương và bệnh Paget xương. Một tổng quan so sánh hiệu quả của Cơ quan Nghiên Cứu và Chất Lượng Y tế năm 2012 báo cáo bằng chứng có độ mạnh cao rằng alendronate, rosendronate và zoledronic acid làm giảm nguy cơ gãy xương chậu và các xương khác ngoài cột sống (nonvertebral fractures), tất cả bisphosphonate làm giảm nguy cơ gãy đốt sống ở phụ nữ sau mãn kinh mắc loãng xương.
Denosumab là một kháng thể đơn dòng kháng RANKL, một phối tử cần thiết cho các tiền thân hủy cốt bào biệt hóa thành hủy cốt bào trưởng thành. Đối với các chỉ định điều trị loãng xương (Phụ lục Bảng 1), thuốc được dùng 6 tháng một lần dưới dạng tiêm dưới da 60 mg. Denosumab cũng được FDA phê duyệt dưới tên thương mại là Xgeva® để sử dụng trong điều trị ung thư tạng đặc di căn xương (solid cancer metastatic to bone), u tế bào khổng lồ của xương và tăng calci máu ác tính. So với liều lượng/tần suất sử dụng denosumab (Prolia®) cho các chỉ định điều trị loãng xương, liều denosumab (Xgeva®) cho chỉ định liên quan đến ung thư này là 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần.
Romosozumab-aqqg (Evenity®) là một chất ức chế sclerostin được FDA phê duyệt để điều trị loãng xương sau mãn kinh ở phụ nữ có nguy cơ gãy xương cao (tức là có tiền sử gãy xương do loãng xương hoặc nhiều yếu tố nguy cơ gãy xương) hoặc những người đã thất bại hay không thể dung nạp các thuốc khác dùng cho chỉ định này (Phụ lục Bảng 1). Romosozumab là một loại thuốc đồng hóa (anabolic drug), kích thích hình thành xương mới, cũng như giảm quá trình hủy xương. Thuốc dùng dưới dạng tiêm dưới da (subcutaneous injections) 105mg 2 lần/tháng (tổng liều 210 mg). Vì hiệu quả tạo xương của romosozumab giảm sau 1 năm, liệu pháp được giới hạn trong 12 liều hằng tháng; nếu sau đó cần điều trị loãng xương, nên tiếp tục điều trị bằng thuốc chống hủy xương như alendronate hoặc denosumab.
Các nhóm thuốc điều trị loãng xương khác, bao gồm thuốc chủ vận thụ thể tuyến cận giáp (ví dụ teriparatide [Forteo®] hoặc abaloparatide [Tymlos®]), chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (ví dụ raloxifene) và calcitonin (ví dụ Miacalcin®), không liên quan đến nguy cơ tiến triển MRONJ giống như bisphosphonates, denosumab và romosozumab.
Bisphosphonates và denosumab liều cao hơn dùng đường tĩnh mạch, cũng như teriparatide hoặc các chất chống hủy xương hoặc đồng hóa khác cũng được sử dụng không theo hướng dẫn trên nhãn để điều trị chứng sinh xương bất toàn (osteogenesis imperfecta), một bệnh rối loạn chuyển hóa xương di truyền hiếm gặp dẫn đến dễ gãy xương (còn được gọi là “bệnh giòn xương” [brittle bone disease]). Mặc dù điều trị bằng bisphosphonates cho thấy sự gia tăng khối lượng xương, định hình lại đốt sống và giảm gãy xương dài, gãy xương và vẹo cột sống (scoliosis) vẫn có thể xảy ra. Không có trường hợp hoại tử xương hàm nào được báo cáo ở người dùng thuốc chống hủy xương để điều trị sinh xương bất toàn. Một tổng quan hệ thống năm 2014 đánh giá các nghiên cứu thuần tập hồi cứu và một báo cáo loạt ca đã kết luận rằng “Không có bằng chứng ủng hộ giả thuyết về mối quan hệ nhân quả giữa bisphosphonates và hoại tử xương hàm ở trẻ em và trẻ vị thành niên mắc chứng sinh xương bất toàn.”
Hoại tử xương hàm do thuốc (Medication-related osteonecrosis of the jaw)
Hoại tử xương được định nghĩa chung là sự hoại tử của xương do cản trở nguồn cấp máu. Hoại tử xương hàm (ONJ) là một tổn thương ở miệng bao gồm lộ xương hàm dưới hoặc hàm trên (exposed mandibular or maxillary bone), thường biểu hiện bằng cảm giác đau và chảy mủ (purulent discharge), tuy nhiên có thể không triệu chứng (asymptomatic). ONJ thường xảy ra sau nhổ răng hoặc các phẫu thuật răng-xương ổ, nhưng trong một số trường hợp, có thể xảy ra tự phát. ONJ liên quan đến sử dụng các loại thuốc như bisphosphonates, denosumab hoặc romosozumab được gọi là “ONJ do thuốc” hoặc MRONJ. Vẫn chưa có giải thích rõ ràng về cơ chế những thuốc này gây ra MRONJ; tuy nhiên, có ý kiến cho rằng việc ức chế chu chuyển và tái mô hình xương do tác động của thuốc làm giảm khả năng sửa chữa của cơ thể đối với các nứt gãy nhỏ ở hàm trên và hàm dưới. Tỷ lệ MRONJ được báo cáo thay đổi, nhưng thường thấy từ 1% đến 10% ở bệnh nhân dùng bisphosphonat đường tĩnh mạch điều trị di căn xương và từ 0,001% đến 0,01% ở bệnh nhân dùng bisphosphonat đường uống điều trị loãng xương.
Chẩn đoán phân biệt của MRONJ gồm các bệnh lý khác như viêm xương ổ (alveolar osteitis), viêm xoang (sinusitis), viêm nướu/viêm nha chu (gingivitis/periodontitis) hoặc bệnh lý quanh chóp (periapical pathosis). Theo một tổng quan hệ thống năm 2015 và bài báo đồng thuận quốc tế, tiền sử bệnh nhân và khám lâm sàng vẫn là những công cụ chẩn đoán nhạy nhất đối với MRONJ. Dù không thể xác định bệnh nhân nào sẽ tiến triển MRONJ và bệnh nhân nào không, nhưng các nghiên cứu cho thấy những yếu tố nguy cơ sau:
- trên 65 tuổi;
- viêm nha chu;
- vệ sinh răng miệng kém (poor oral hygiene);
- phẫu thuật răng-xương ổ (dentoalveolar surgery), bao gồm nhổ răng (tooth extraction);
- dùng thuốc chống hủy xương liều cao và/hoặc dài ngày (trên 2 năm);
- hút thuốc lá;
- bệnh lý ác tính (đa u tủy xương, và ung thư vú, tuyến tiền liệt, phổi);
- hóa trị (chemotherapy), liệu pháp corticoid, hoặc điều trị thuốc chống tạo mạch (antiangiogenic agent);
- mang hàm giả (denture wearing);
- đái tháo đường (diabetes).
Mục “Cảnh báo và Thận trọng” được FDA phê duyệt trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc bisphosphonate, cũng như denosumab và romosozumab, nêu rõ rằng cả MRONJ và gãy xương đùi không đặc hiệu hiếm khi được báo cáo do sử dụng các loại thuốc này; tuy nhiên, những cảnh báo này không bao gồm cái được gọi là “hộp đen” (là một cảnh báo chỉ định đặc biệt được dùng để gây chú ý về những nguy cơ nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng). Một báo cáo đồng thuận bởi hội đồng đặc nhiệm năm 2016, dựa trên tìm kiếm y văn, từ Hiệp hội Nghiên cứu Xương và Khoáng chất Hoa Kỳ (ASBMR) kết luận rằng “nguy cơ gãy xương đùi không điển hình, nhưng không hoại tử xương hàm, tăng rõ theo thời gian điều trị [bisphosphonate], nhưng những biến cố hiếm gặp như vậy ít hơn hẳn tình trạng giảm nguy cơ gãy đốt sống trên bệnh nhân nguy cơ cao.”
Quản lý bệnh nhân sử dụng thuốc chống hủy xương để điều trị loãng xương
CHÚ Ý: Những khuyến cáo thảo luận ở đây chỉ áp dụng cho những bệnh nhân được kê toa thuốc chống hủy xương để dự phòng hoặc điều trị loãng xương.
Tháng 11/2011, báo cáo CSA ADA do một hội đồng chuyên gia phát triển đăng tải các khuyến cáo về quản lý chăm sóc bệnh nhân đang dùng thuốc chống hủy xương đặc biệt để dự phòng và điều trị chứng loãng xương (tức là không đề cập đến việc chăm sóc bệnh nhân đang dùng thuốc chống hủy xương như một phần của liệu pháp ung thư). Các khuyến cáo này dựa trên một tổng quan tường thuật y văn từ tháng 5/2008 (ngày tìm kiếm cuối cùng của tổng quan và tuyên bố năm 2008) đến tháng 2/2011. Trong khi báo cáo năm 2008 chỉ giới hạn tổng quan về hoại tử xương hàm liên quan đến bisphosphonates, báo cáo năm 2011 đã mở rộng tìm kiếm đến cả hoại tử xương hàm do sử dụng bất kỳ thuốc chống hủy xương nào (bao gồm denosumab và chất ức chế cathepsin K).
Báo cáo của hội đồng chuyên gia cho thấy theo đánh giá có độ tin cậy cao nhất thì tỷ lệ mắc MRONJ hiện tại là thấp (khoảng 0,10%) ở những bệnh nhân dùng thuốc theo liều và phác đồ điều trị hoặc dự phòng loãng xương. Báo cáo đã kết luận rằng khả năng mắc và tử vong liên quan đến gãy xương do loãng xương là đáng kể và điều trị thuốc chống hủy xương, bao gồm bisphosphonates, vượt trên nguy cơ thấp mắc MRONJ ở bệnh nhân loãng xương được điều trị bằng các loại thuốc này. Báo cáo nêu rõ “Một chương trình sức khỏe răng miệng bao gồm các biện pháp vệ sinh hợp lý và chăm sóc răng miệng thường xuyên có thể là cách tiếp cận tối ưu để giảm nguy cơ mắc [MRONJ]” ở những bệnh nhân này và việc thảo luận về nguy cơ và lợi ích của chăm sóc răng miệng với những bệnh nhân đang dùng thuốc chống hủy xương là phù hợp. Báo cáo cung cấp những điểm sau để bác sĩ răng hàm mặt có thể thảo luận với bệnh nhân:
- Bệnh nhân điều trị thuốc chống hủy xương vì khối lượng xương thấp có nguy cơ thấp mắc ONJ do thuốc (tần suất ước tính cao nhất là 0,10% trong một mẫu lớn);
- Nguy cơ thấp mắc MRONJ có thể được giảm thiểu, nhưng không được loại bỏ;
- Một chương trình sức khỏe răng miệng bao gồm các biện pháp vệ sinh hợp lý và chăm sóc răng miệng thường xuyên có thể là cách tiếp cận tối ưu để giảm nguy cơ mắc ONJ do thuốc;
- Hiện không có kỹ thuật chẩn đoán nào được thẩm định để xác định bệnh nhân có nguy cơ cao tiến triển ONJ do thuốc; và
- Ngừng điều trị bisphosphonate có thể không loại bỏ nguy cơ tiến triển ONJ do thuốc và việc ngừng điều trị bisphosphonate có thể tác động tiêu cực đến kết quả điều trị đối với khối lượng xương thấp.
Do dữ liệu lâm sàng liên quan đến chăm sóc răng miệng của bệnh nhân điều trị thuốc chống hủy xương còn rất ít, báo cáo cũng mô tả các khuyến cáo xử trí chủ yếu dựa trên ý kiến chuyên gia để lập kế hoạch dự phòng và điều trị tổng quát, cũng như đối với các tình trạng cụ thể, chẳng hạn như xử trí bệnh nha chu, phẫu thuật miệng và hàm mặt, nội nha, nha khoa phục hồi, phục hình răng, và chỉnh hình răng (tóm tắt trong Bảng 1). Không đủ bằng chứng để khuyến cáo một giai đoạn “tạm ngừng” khỏi điều trị thuốc chống hủy xương đối với loãng xương hoặc thời gian chờ trước khi thực hiện điều trị nha khoa để dự phòng MRONJ. Cũng không đủ bằng chứng khuyến cáo sử dụng các xét nghiệm dấu ấn sinh học trong huyết thanh, chẳng hạn telopeptide đầu cuối C trong huyết thanh (CTX) như một yếu tố dự đoán nguy cơ MRONJ ở những bệnh nhân dùng thuốc đối với chỉ định điều trị loãng xương.
BIÊN DỊCH VIÊN
Nguyễn Hạ An
Nhận xét